瑞典卡羅琳斯卡學院（Karolinska Institute）於 10 月 6 日宣布，2025 年諾貝爾生理學或醫學獎頒給美國學者瑪麗．布倫考（Mary E. Brunkow）、佛瑞德．藍斯戴爾（Fred Ramsdell）以及日本大阪大學教授坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們「關於周邊免疫耐受性（peripheral immune tolerance）」的開創性發現。三人揭示免疫系統如何防止誤傷自身組織，確立了理解自體免疫疾病機制的關鍵基礎，也開啟了免疫治療的新方向。

免疫系統的「敵我判斷」

我們的免疫系統每天都在抵禦成千上萬試圖入侵的微生物。這些外來者外貌各異，許多更進化出模仿人體細胞的「偽裝術」。那麼，免疫系統究竟如何分辨哪些應該攻擊、哪些又必須保護？ 正如諾貝爾委員會主席奧勒．康培（Olle Kämpe）所說：「他們的發現對我們理解免疫系統的運作，以及為何並非所有人都罹患嚴重自體免疫疾病，具有決定性影響。」

免疫系統的自我控制

免疫系統的任務是清除外來病原，如細菌與病毒。T 細胞是其中的重要角色，能辨識並摧毀受感染或癌化的細胞。然而，若 T 細胞誤將身體的健康組織視為目標，就會引發自體免疫疾病，例如第一型糖尿病或多發性硬化症。 到 1980 年代末，科學家已經知道，透過中樞耐受機制（central tolerance），有害的 T 細胞會在名為胸腺（thymus gland）的器官中被清除，發育中的 T 細胞會在胸腺內經歷成熟，成為能辨識外來病原的防禦細胞。 瑞典卡羅琳斯卡學院的瑪麗．華倫–赫勒尼烏斯（Marie Wahren-Herlenius）教授表示：「長期以來，人們一直認為這是獲得自體耐受（self-tolerance，也就是免疫系統能分辨「自己」和「外來者」，並避免攻擊自身組織的能力）的唯一途徑。然而，有些對自身具有反應性的細胞仍會逸出到血液循環中，這些細胞具有潛在的危險性。」

坂口志文：發現第二層防線

1995年，坂口志文揭示了免疫系統獲得自體耐受的第二種途徑。他發現，成熟的 T 細胞中有一群會在表面表現名為 CD25 的蛋白，能抑制其他具破壞性的 T 細胞，防止免疫系統誤傷身體。這些細胞後來被命名為「調節性 T 細胞」（regulatory T cells，簡稱 Treg）。 劍橋大學免疫學家艾德里安．李斯頓（Adrian Liston）指出：「基本上，它們是免疫系統的煞車。」他補充說：「調節性 T 細胞使我們大多數人不會出現自體免疫或過敏。而且有了強大的煞車系統，我們的免疫反應反而能更迅速、更有力——就像一輛有良好煞車的汽車，能擁有更好的加速性能。這確實是免疫系統中不可或缺的一部分，若其功能失常，會導致兒童早發且致命的疾病。」

布倫考與藍斯戴爾：從 Scurfy 小鼠發現 FoxP3

2001 年，布倫考與藍斯戴爾揭開了第二個關鍵線索。他們研究一群被稱為 scurfy 的突變小鼠，這些小鼠會出現嚴重的自體免疫疾病。研究團隊發現，這些症狀源自 X 染色體上一個先前未知的基因突變，並將該基因命名為 FoxP3。 他們進一步證實，當人類的 FoxP3 基因發生突變時，會導致罕見的自體免疫疾病——IPEX 症候群（免疫失調、內分泌異常與腸病綜合症）。2003年，坂口志文成功將兩項發現連結起來。他證明 FoxP3 基因正是控制調節性 T 細胞發育的關鍵因子，確立了這些細胞在維持自體耐受中的核心角色。

臨床應用的啟發

華倫–赫勒尼烏斯表示，這些發現已推動多項潛在治療的開發。她說：「目前正在進行臨床試驗，以增加調節性 T 細胞的數量，來抑制自體免疫疾病或器官移植後的不良免疫反應。」她又指出：「癌細胞能利用我們的調節性 T 細胞來逃避免疫反應，使其免於被清除。因此，癌症治療的重點在於下調或破壞這些 T 細胞，讓免疫系統得以對抗惡性細胞。」 英國帝國學院免疫學家丹尼．奧特曼（Danny Altmann）表示：「過去30年來，我們對免疫系統理解的大部分進展，都來自對調節性 T 細胞在健康與疾病中作用的描述、定義與特徵化。」 國王學院與克里克研究所教授艾德里安．海戴（Adrian Hayday）則說：「我們對調節性 T 細胞仍有許多未知，如何在臨床上常規利用這些細胞及其特性，尚未真正實現。不過，我相當有信心，這一點終將成真。」