2025.02.21

人們一直以來缺乏有效阻止帕金森病進展的藥物和手段。北京時間今天（2月21日）淩晨，國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫院鬱金泰團隊發表於《科學》（Science）雜誌的原創性成果讓這個世界級難題迎來轉機。

這項歷時五年的臨床和基礎研究首次發現帕金森病全新治療靶點FAM171A2，並基於該靶點發現可以延緩病程的候選藥物，有望從疾病早期對帕金森病進行診斷和干預，結合現有的對症治療手段，可實現對帕金森病的“標本兼治”，造福百萬帕金森病患者，被《科學》雜誌審稿人評價為“PD領域聖杯性的研究工作”。值得一提的是，此次發現的蛋白靶點極具創新性，在此之前，學界尚未有關於這一蛋白的任何功能性實驗研究。課題組下一步將進一步明確該蛋白在神經系統的生理和病理功能，探究該蛋白是否也可作為其他α-突觸核蛋白疾病和其他神經退行性疾病的干預靶點。

“從0到1”：首次破解帕金森病核心機理，發現全新治療靶點

帕金森病（Parkinsons disease，簡稱PD）是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，中國帕金森病患者總數約佔全球一半。 然而，傳統藥物和手術治療都只是針對癥狀進行治療，比如補充多巴胺、使用腦起搏器，都不能延緩疾病進展。“帕金森病的現有手段主要針對治標，我們想在治本方面取得新突破，從而實現標本兼治。” 在神經退行性疾病領域深耕近二十年的鬱金泰，一直希望攻克這一重大醫學難題。已有研究表明，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白。 α-突觸核蛋白的錯誤摺疊和異常聚集，會導致神經元死亡，還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。而其中傳播環節具體到底怎樣進行，又有哪些關鍵受體，始終未能明晰。

帕金森病病程進展機制及干預手段

通過長達5年的潛心鑽研，鬱金泰團隊明確了病理性α-突觸核蛋白在神經元間的傳播“導火索”，並發現了阻斷其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。團隊最初從大規模人群的全基因組關聯分析中，發現FAM171A2是帕金森病風險基因。經過系列研究，團隊證實神經元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結合機制。基於帕金森病患者臨床樣本分析，團隊發現帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。通過一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2像「智慧識別門」一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，並攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤摺疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播。

隨後，研究團隊通過轉基因動物證實，敲除小鼠神經元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進展。帕金森病風險基因FAM171A2可特異性結合病理性ɑ-突觸核蛋白，加速其在神經元間傳播。

小分子bemcentinib可抑制FAM171A2和病理性ɑ-突觸核蛋白結合

帕金森病患者在出現運動癥狀之前十幾年，大腦內就已存在α-突觸核蛋白病理。本次研究發現有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期通過靶向抑制原創新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。