2025.02.21

AI賦能：突破現有知識體系，精準高效篩選未知靶點和分子藥物

對PD核心病理的研究，一直是全球相關領域科學家競相探索的戰略高地。此前也曾有一些國際研究團隊對病理性α-syn的傳播機制進行研究，提出一些潛在受體，但驗證效果並不盡如人意。“這的確是一項非常艱難的工作，因為神經系統本身非常複雜。”鬱金泰認為，復旦團隊之所以能夠發現FAM171A2這一全新靶點，與採取AI輔助、數據驅動的創新科研範式息息相關。

過去，帕金森病研究主要採用「假說驅動」的研究範式——研究者根據現有理論體系，推測某一蛋白可能在病理性α-突觸核蛋白傳播過程中發揮重要作用，再設計實驗進行證實。但人體內的基因蛋白數量極其龐大，採用這一方法意味著忽略了現有理論體系外的諸多可能性。相比之下，「數據驅動」則是一種不帶預設的研究思路。 在組學技術和數據分析技術快速發展的背景下，鬱金泰團隊突破“假說驅動”研究範式，在所有基因中篩選潛在靶點，再進行體內外基礎實驗加以驗證。“我們就是要分析所有能分析的數據，看看到底哪個蛋白效果更好。” 通過大規模人群全基因組關聯分析研究，團隊最終在數萬個基因中找到了“嫌疑最大”的目標靶點——FAM171A2。 這個“神秘”的神經元細胞膜蛋白此前從未被學界關注，沒有任何參考文獻。 研究一作、復旦大學附屬華山醫院博士後吳凱敏記得，為了摸索FAM171A2如何參與帕金森病，花了一年左右時間確定實驗條件。 “基於傳統研究範式，我們是不可能發現它的，只有在數據驅動下進行篩選，才能找到它。” 鬱金泰認為。緊接著，團隊趁熱打鐵，繼續尋找能夠干預靶點、阻斷病理性α-syn傳播的小分子藥物。 但由於團隊對FAM171A2的結構一無所知，且小分子庫中的候選者成千上萬，若是按照傳統方法解析結構、挨個篩選，無異於是大海撈針，這也是此前相關研究成功率低的關鍵原因。這時，AI for Science再次「大顯身手」。 團隊利用人工智慧技術對其蛋白結構進行預測，再基於預測結構對小分子化合物進行虛擬篩選。 “根據AI預測出來的蛋白結構，我們去看哪些小分子能夠與FAM171A2結合，把結合力最高的前幾位小分子作為候選干預分子，在體外實驗和疾病模型上驗證其是否能夠起到阻斷作用，這樣就非常高效。”鬱金泰估測，得益於AI輔助科研的手段，團隊在5年內就完成了原本需要幾十年甚至更長時間才能完成的工作。最終，團隊在7000餘種小分子中成功找到了一種小分子化合物bemcentinib，在體外和體內試驗中證實其可有效抑制FAM171A2和病理性α-突觸核蛋白結合。

臨床應用：建立首個有效阻斷帕金森病進展的治療方案，擴大靶點適用範圍

充分發揮學科交叉融合的優勢，鬱金泰團隊彙集來自神經科學、生命科學和生物化學等多方面的專業人才，將臨床與基礎研究緊密結合，共同接力實現突破。鬱金泰帶領的臨床醫生團隊熟悉臨床需求，通過臨床研究發現潛在關鍵靶點，並與腦轉化研究院青年研究員袁鵬團隊合作設計體內外基礎實驗，證明該靶點是病理性α-突觸核蛋白關鍵受體、參與帕金森病核心發病機制，篩選潛在小分子藥物。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰教授團隊負責解析FAM171A2與α-突觸核蛋白相互作用的機制。