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PIVKA-II 在肝癌診斷中的臨床應用
敏盛綜合醫院檢驗科 黃如君組長 2022/06/17
肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是最常見的原發性肝臟惡性腫瘤，在台灣，根據衛生福利部國民健康署近五年的公告，HCC的發生率都排在第三或四名；男性HCC的發生率更長期維持在第二名。無論病因如何，肝硬化仍然是HCC發展的最重要的危險因素，而B型肝炎和C型肝炎是肝硬化發展的獨立危險因素(1)。儘管目前在HCC的診斷和治療方面已經有了令人鼓舞的進展，發病率和死亡率仍偏高，早期診斷與早期治療是提高5年存活率的重要關鍵，但預後仍然不能令人滿意，5年存活率仍低於10%(2)，若適當進行早期檢測和治療，則該比率將增加到50-74%(3)。
圖面來自劍橋醫事檢驗所
維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導的蛋白質(Protein Induced by Vitamin K Absence orAntagonist-II, PIVKA-II)又稱為異常羧基凝血酶原(des-γ-carboxylated prothrombin, DCP)，自1984年以來許多研究表示，血清PIVKA-II濃度升高與肝細胞癌(HCC)有關；PIVKA-II的血清半衰期40-72小時，比AFP的半衰期5-7天短很多，更可適用於術後的監控。HCC中的PIVKA-II與AFP濃度沒有正相關或負相關的關係，所以兩者可合併應用，提高HCC診斷的靈敏性和特異性。亞太肝病學會、日本肝病學會均已將PIVKA-II寫入指南中，推薦用於高危險群的篩檢、肝癌的輔助診斷、監測治療效果，並作為預後和復發的預測工具。
正常肝臟在維生素K作用下會產生凝血酶原，但是在維生素K缺乏或HCC患者中會產生會產生異常凝血酶原。當在常規凝血試驗結果異常時或內出血發生之前，可利用檢測PIVKA-II作為維生素K缺乏的診斷的參考依據；因在正常人體內不存在PIVKA-II，但在肝病和肝惡性腫瘤病人體內，即使沒有維生素K缺乏還是會存在PIVKA-II，故PIVKA-II濃度可用於輔助確診肝細胞癌(HCC)患者及監控治療。
相關研究結果指出，使用PIVKA-II監測肝細胞癌，Accuracy、Sensitivity、Specificity到達81.9%、77%、86.4%，相較於AFP的68.5%、59%、77.3%高出許多(4)。若PIVKA-II與AFP合併使用，則Sensitivity可上升至88.9%(5)。
另有研究指出，以良性肝病作為對照組，合併使用PIVKA-II與AFP診斷原發性肝癌的Sensitivity為93.33%，顯著高於單獨使用PIVKA-II或AFP診斷原發性肝癌的敏感度，且PIVKA-II診斷原發性肝癌的敏感度亦顯著高於AFP。但PIVKA-II與AFP合併使用時，與單獨使用PIVKA-II或AFP診斷原發性肝癌之間的特異性並無顯著差異。這樣結果顯示對原發性肝癌患者實施PIVKA-II與AFP合併檢測時，可顯著增加敏感度，有助於臨床醫師診斷原發性肝癌，增加確診率。
於日本的研究顯示，為了達到更好的檢測靈敏度，PIVKA-II建議Cut-off為40 mAU/ml，搭配AFP評估肝細胞癌。並且訂立” Surveillance Algorithm and Diagnostic Algorithm”，將PIVKA-II列入肝細胞癌之診斷項目，於1990-2005年調查結果，成功提升肝細胞癌患者之存活率(6,7)。在2013年的研究報告，PIVKA-II的濃度會隨著肝細胞癌的級別、不同階段及腫瘤大小有變化，級別越嚴重、腫瘤越大，PIVKA-II濃度會隨之上升，而AFP不會有明顯的階段變化(8)。
綜合上述結果，合併使用PIVKA-II與AFP診斷原發性肝癌具有顯著的臨床意義，可作為臨床醫師診斷及治療原發性肝癌重要的參考依據。
參考文獻：
1. Balogh J, Victor D 3rd, Asham EH, Burroughs SG, Boktour M, Saharia A, Li X, GhobrialRM, Monsour HP Jr. Hepatocellular carcinoma: a review. J Hepatocell Carcinoma.2016;5(3):41-53.
2. Eggert T, McGlynn KA, Duffy A, Manns MP, Greten TF, Altekruse SF. Epidemiology of fibrolamellar hepatocellular carcinoma in the USA, 2000-10. Gut. 2013;62(11):1667-1678.
3. Kamiyama T, Nakanishi K, Yokoo H, Kamachi H, Tahara M, Suzuki T, Shimamura T,Furukawa H, Matsushita M, Todo S. Recurrence patterns after hepatectomy of hepatocellular carcinoma: implication of Milan criteria utilization. Ann Surg Oncol.
2009;16(6):1560-1571.
4. Wang CS, Lin CL, Lee HC, Chen KY, Chiang MF, Chen HS, Lin TJ, Liao LY. Usefulness of serum des-gamma-carboxy prothrombin in detection of hepatocellular carcinoma. World J
Gastroenterol. 2005;11(39):6115-6119.
5. Feng X, Song P, Bie P, Jiang P, Ma K, Li X, Wang S, Wang Z, Tang W, Zheng S. Des-γCarboxyprothrombin Plasma Level in Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in a Chinese Population Undergoing Surgery. Med Sci Monit. 2016;22:1663-1672.
6. Inagaki Y, Tang W, Makuuchi M, Hasegawa K, Sugawara Y, Kokudo N.Clinical and molecular insights into the hepatocellular carcinoma tumour marker des-γcarboxyprothrombin. Liver Int. 2011;31(1):22-35.
7. Kudo M, Matsui O, Izumi N, Iijima H, Kadoya M, Imai Y; Liver Cancer Study Group of Japan. Oncology. 2014;87(Suppl 1):7-21.
8. Zakhary NI, Khodeer SM, Shafik HE, Abdel Malak CA. Impact of PIVKA-II in diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Adv Res. 2013;4(6):539-546.
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資料來源與版權所有:衛生福利部臺中醫院
新肝癌標記指數 PIVKA-II
衛生福利部臺中醫院 檢驗科 張雅婷 醫檢師 2024/12/23
在台灣，將近九成的肝癌都是肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, 縮寫 HCC)，是成人的肝臟原發性惡性腫瘤中最常見的癌症，致病原因以 B 型、C 型肝炎病毒感染為主，其他危險因子包括肝硬化、黃麴毒素、有肝癌家族史......等。
目前甲型胎兒蛋白(AFP) 是最被熟知的肝癌腫瘤標記指數。腫瘤指數的增加，並不代表身體長了惡性腫瘤，有時候良性腫瘤或是其他疾病，都可能造成指數上升，因此，腫瘤標記指數不會用來確診癌症，而是把它當成一個初步篩檢工具、判斷治療效果、確認是否復發的輔助參考。一般來說，若抽血 AFP 異常升高，應盡早就醫，經由影像(超音波、電腦斷層、血管攝影、核磁共振等)或病理組織檢查才能做診斷；若 AFP 數值正常，也不能掉以輕心，有危險因子的人，應該要定期追蹤做影像檢查加以確認。
近年又多了一個肝癌腫瘤指數PIVKA-II (Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-II，維生素 K 缺乏或阻抗劑-II 所誘導蛋白)，又稱異常凝血酶原。正常肝臟在維生素 K 作用下會產生凝血酶原，但是在維生素 K 缺乏或 HCC 患者中會產生異常凝血酶原。當在常規凝血試驗結果異常時，可利用檢測 PIVKA-II 作為維生素 K 缺乏的參考依據；因為在正常人體內不存在 PIVKA-II，但在肝病和肝惡性腫瘤病人體內，即使沒有維生素 K 缺乏還是會有 PIVKA-II，因此 PIVKA-II 濃度可用於輔助確診 HCC 患者及治療監控。有研究顯示，PIVKA-II 大於 40 mAU/mL者，肝細胞癌的正確診斷率可達七成。
在人體內，PIVKA-II 與 AFP 兩者互為獨立，不因一方的升高或降低而影響另一方的濃度，因此 PIVKA-II 與 AFP 合併檢驗時，比起單一檢測更可顯著增加敏感度，有助於提升臨床醫師 HCC 的確診率。
另外須注意的是，因 PIVKA-II 的生成與維生素 K 有關，在抽血檢測前應在醫師同意下，避免服用維生素 K 或與維生素 K 拮抗之抗凝血藥物（如 Warfarin），否則會導致檢驗結果出現偏差。
參考資料：
醫檢小百科 http://www.labmed.org.tw/knowledge_1.ASP?mno=108
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資料來源與版權所有:臺大醫院健康電子報
【檢驗小百科】我有肝癌嗎？會不會復發呢？ 肝癌腫瘤指標─PIVKA-II
檢驗醫學部醫事檢驗師 王梅安 2019 年 06 月139 期
近年來在臺灣肝癌常高居十大癌症死因的第二順位，約每十萬人即有 37.5 人因此逝世。常見的肝癌種類可分為肝細胞癌、膽管癌、發生於肝臟血管的血管肉瘤及肝母細胞瘤等，其中肝細胞癌約占成人肝癌的 85%，為最常見的肝癌類型。
在肝細胞癌的早期診斷，除了利用超音波檢查外，血液中的腫瘤標記亦是輔助診斷的工具之一。
現今較普遍用於肝細胞癌篩檢的腫瘤標記為甲型胎兒蛋白（α-fetoprotein；英文簡稱 AFP）。但除了肝癌外，懷孕、急性肝炎恢復期、腸胃道腫瘤或是胚胎性瘤亦會導致 AFP 的上升；且約有 30%肝細胞癌的患者，其血中 AFP 濃度正常或是僅有些微上升。若在抽血檢測的部分只使用 AFP 進行早期診斷，仍有不足之處。因此，肝細胞癌的另一個腫瘤指標-異常凝血酶原（Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-II，英文簡稱 PIVKA-II）也愈來愈常被應用於臨床檢測。
PIVKA-II 於 1984 年首次被報導在肝細胞癌的患者血液中會有顯著的上升，且研究顯示其對於肝細胞癌的特異性優於 AFP。PIVKA-II 為異常的凝血因子，通常在缺乏維生素 K 或是服用某些抗血栓治療藥物時，才有可能使其濃度增加。在正常的肝細胞中，維生素 K 可協助凝血酶原的前驅物質轉變為正常的凝血酶原，在肝癌細胞中，可能因維生素 K 生成的相關機制受損，導致維生素 K 缺乏並使PIVKA-II 持續累積。
一般健康人的血液中，PIVKA-II 的數值約為 10-31 mAU/mL，若超出 31 mAU/mL以上則表示具有罹患肝細胞癌或是肝硬化的潛在風險；大於 40 mAU/mL 者，肝細胞癌的正確診斷率可達 71.63%。另有研究顯示，血液中 PIVKA-II 的濃度會與肝臟腫瘤大小呈正比，因此其亦可用於監測肝細胞癌的治療效果。外科手術治療後，若是術後持續維持低濃度的患者，其肝細胞癌的復發的機率相對較低；復發時，PIVKA-II 會逐漸上升。在人體內，PIVKA-II 與 AFP 兩者為互相獨立，彼此之間不因另一方的的生成增高或降低，因此於臨床診斷上具有互補性，聯合兩者檢測除了可有效提升肝細胞癌的早期診斷率，也可應用於預測術後 6 個月內肝細胞癌的復發率。
前文有提到血中 PIVKA-II 的生成與維生素 K 有關，所以在抽血檢測前應避免服用維生素 K 或與維生素 K 拮抗之抗凝血藥物（例如：華法林, Warfarin），否則會導致檢驗結果出現偏差。對於 PIVKA-II 及 AFP 等腫瘤標記，其價值在於輔助肝細胞癌的診斷或是預測監控治療效果，血液中濃度正常或升高無法絕對性代表罹患癌症，正確的診斷仍需配合超音波或電腦斷層等影像醫學的檢查。此外，是 B、C 型肝炎病毒感染者、肝硬化或是有長期酗酒習慣者等皆為罹患肝細胞癌之高危險群，若能配合醫師定期檢測，可在發現病灶的第一時間進行治療，提升肝癌的治癒率喔！ |
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