台灣對學術倫理不重視，大概因為沒有產生影響全世界大論文：日前Science調查報告指出，一篇假設阿茲海默症致病原因係β澱粉樣蛋白Aβ論文大量圖片可能造假修改重複，這十六年來的研究讓一堆人白忙又發財，我不曉得那些基於錯誤起點研究的學者會怎樣，但花大錢吃了一堆相關藥品的人肯定不爽，那些滿坑滿谷的健康文章、書籍，不曉得又誤導多少人呢！

圖片說明：Science踢爆Nature關於阿茲海默症致病原因的論文可能造假。

我們先看原文出處，這篇刊登在Science的文章是BLOTS ON A FIELD?副標題是A neuroscience image sleuth finds signs of fabrication in scores of Alzheimer’s articles, threatening a reigning theory of the disease

亦即這些論文實驗圖片被發現有假造痕跡！

圖片說明：Nature被踢爆的論文。

我們再看被指控的論文A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory，該論文發表於16 March 2006，至今被引用2269次，目前已被編輯加註一段話，聲稱Nature正在調查大眾的擔憂，並請讀者謹慎使用相關數據：

“14 July 2022 Editor’s Note: The editors of Nature have been alerted to concerns regarding some of the figures in this paper. Nature is investigating these concerns, and a further editorial response will follow as soon as possible. In the meantime, readers are advised to use caution when using results reported therein.”

Science調查報告發表於7月21日，如果我們看另一篇7月7日的報導那就更有趣了，頭條揭密》阿茲海默症藥物進展緩慢 新病理新藥研究初露曙光一文還在介紹Aβ假說，裡面提到：

“近20年來在阿茲海默症藥物的研究上也幾乎全軍覆沒，失敗率高達99.6%。”

另一段則提到：

“雖然成功治療藥物極少，但仍有些藥物與療法已能證實有緩解失智症的功效。目前已獲得批准上市的藥物主要有4類，包括膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、Aβ抑制劑以及腸道菌群調節劑等，這些藥物可以對初期與中期患者維持認知狀態，或是減緩失智惡化的速度與改善症狀，但無法逆轉失智進程，對晚期患者作用極為有限。”

請注意，被獲得批准上市的藥物竟包括Aβ抑制劑，真的有療效嗎？

這個疑似造假的論文，報導說在本年度，NIH在涉及澱粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約占阿茲海默病總資金的一半。諾貝爾獎得主Thomas Südhof說：“最直接、最明顯的損害是浪費了NIH的資金和該領域的思維，因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。”

至於台灣，當然也一堆學者被影響，由於美國食品藥物管理局（FDA）2021年6月7日核准aducanumab（未來可能販售的藥名為Aduhelm）成為阿茲海默症新藥，台灣科技媒體中心採訪了許多台灣專家，專家固然指出新藥仍待試驗，但也都指出阿茲海默症主要致病因子係Aβ，意見如下：

中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如：” …阿茲海默症的病因相當複雜，除了主要致病因子的Aβ…”

陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若：”…阿茲海默症為常見的神經退化性疾病，是目前老人發生認知障礙與記憶喪失的主因。主要病理特徵為β-類澱粉蛋白累積成的類澱粉斑塊（amyloid plaque）與Tau蛋白不正常聚集所形成的神經纖維纏結，可能是造成神經退化與失智的主因。…”

中央研究院細胞與個體生物學研究所副研究員 廖永豐：” 「Aducanumab」這款藥物會特別受到青睞的原因是，過去二、三十年來阿茲海默症藥物開發的歷程中，第一次有藥物能直接顯著的改善受測者的心智功能，而且改善的程度與腦中β-類澱粉蛋白沈積物下降的幅度成正相關…”

而這個通過靶向β-澱粉樣蛋白的「Aducanumab」，年度療程費用高達5.6萬美元(合台幣167萬元），後來據稱已宣布降價近50%，我不曉得現在還有多少人會去買？

目前來說，這個事件仍在發展中，但那篇始作俑者A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory被指控圖片和論文有複製貼上的偽造痕跡，竟然還可以誤導如此多人，證明了「病急亂投醫」與科學界的權威崇拜也無所不在。

最後，如果台灣人還可以認為論文剪下貼上其實影響不了誰，不妨看看上述的例子，當然，前提是你的論文要先能登得上Nature才行！

補充說明：

也就是說，以論文篇數而言，這位科學家在這個領域的份量也只不過是兩千分之一，而就論文發表資歷而言，這位科學家是整整晚了49年的後生晚輩。

2.被踢爆的科學家Sylvain Lesné和研究的是冷門的Aβ*56，而不是最重要的 Aβ40和 Aβ42

Blackjack 2022/7/25

Science重磅：一篇被引2300余次的开创性论文，竟涉嫌造假

2022年07月22日 09:04 媒体滚动

编译｜张晴丹

一篇被引用2300多次的Nature论文，竟然涉嫌造假。

北京时间7月22日凌晨，Science发表了一篇历时6个月的调查报告，指称美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为，其中就包括2006年在Nature发表的这篇开创性论文。

这牵涉到本世纪被引用最多的阿尔茨海默病（俗称“老年痴呆”）研究之一。消息一出，便在学术界掀起轩然大波。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof说：“最直接、最明显的损害是浪费了NIH（美国国立卫生研究院）的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”

最坏的影响可能是，误导了全世界的阿尔茨海默病研究长达16年。

追根溯源，发现奠基性研究涉嫌造假

2021年8月，美国范德堡大学的神经学家兼医生Matthew Schrag意识到，自己可能会陷入学术不端行为的漩涡。

他的同事想要他与一位律师联系，该律师正在调查一种治疗阿尔茨海默病的实验性药物——Simufilam。该药物的开发商Cassava Sciences公司声称，它可以改善认知能力，部分原因是修复了一种蛋白质，这种蛋白质可以阻断大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

要知道，“淀粉样蛋白假说”是阿尔茨海默病几大发病机制假说之一。该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种毁灭性疾病的主要原因，这种疾病折磨着全球数千万人。许多研究热点多是基于这一假说来开发新的药物。

这名律师向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一份请愿书，要求暂停Cassava Sciences公司关于Simufilam药物的两项III期临床试验，并认为该药物背后的一些研究可能是“欺诈性”的。

现年37岁的Schrag，此前已经因为公开批评FDA批准抗Aβ药物Aduhelm而声名狼藉，他自己的研究也反驳了Cassava Sciences公司的一些说法。他担心正在参与Simufilam药物试验的1800多名志愿者会面临副作用的风险，且得不到任何好处。

因此，他运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查。他在数十篇期刊论文中发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据。随后，他把所有调查档案都寄给了NIH，该机构已经在这项研究上投入了数千万美元。

2021年12月，Schrag访问了学术打假网站PubPeer，试图调查与Cassava Sciences公司有关的科学家。

在PubPeer上搜索“阿尔茨海默病”时，关于The Journal of Neuroscience几篇论文的帖子引起了Schrag的注意。帖子评论称，论文里几个条带似乎是重复的。Schrag利用软件工具证实了这种猜测，并在同一篇论文中发现了其他印迹的类似问题。

其中三篇论文将Schrag从未听说过的Lesné列为第一作者或通讯作者。由此，Lesné进入了Schrag的调查视野。Schrag很快发现，另一篇Lesné的论文也在PubPeer上受到了质疑，于是他将搜索范围扩大到了没有被标记的Lesné论文。

最终，Schrag偶然发现了这篇2006年发表在Nature上的开创性论文，这是许多其他论文的根基。它似乎也包含了多张经过篡改的图像。

他的发现，威胁到本世纪被引用最多的阿尔茨海默病研究之一和无数相关实验。如果Schrag的怀疑是正确的，那么Lesné的研究就是一个精心设计的海市蜃楼。

所谓关键致病物质，多位学者称没找到过

Nature近日添加编辑注释，已开始调查该文所遭受的质疑Nature近日添加编辑注释，已开始调查该文所遭受的质疑

Nature这篇开创性论文的第一作者正是Lesné，通讯作者则是他的导师——著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen Ashe。这项研究为有争议的“淀粉样蛋白假说”提供了有力支撑。

Ashe已经取得了一系列成就。她曾作为加州大学旧金山分校的住院医师，为诺贝尔奖得主Stanley Prusiner在朊病毒方面的开创性工作做出了贡献。

在20世纪90年代中期，Ashe创造了一种转基因小鼠，能够大量产生人类Aβ，这种物质会在动物的大脑中形成斑块。这只老鼠还表现出类似痴呆的症状，它成为了很受欢迎的阿尔茨海默病模型。

在转基因小鼠的大脑中，科研团队发现了一种此前未知的寡聚体，被命名为Aβ*56。该团队分离出Aβ*56，并将其注射到幼鼠体内，发现幼鼠回忆简单的、之前学过的信息的能力下降了。

Ashe在个人网站上吹捧Aβ*56是“在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质”。Nature的一篇社论称，Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。在论文发表后不到2周，Ashe就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。

根据Web of Science数据库的数据，Nature的这篇论文已被约2300多篇学术论文引用，比2006年以来发表的其他4篇阿尔茨海默病基础研究报告都多。从那时起，NIH对“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持，从零上升到2021年的2.87亿美元。

Sylvain Lesné和Karen Ashe。图片来源：ScienceSylvain Lesné和Karen Ashe。图片来源：Science

这项研究不仅帮助Ashe不断升迁，也让Lesné的事业发展得越来越好。2009年，Lesné与NIH资助的实验室一起加入了明尼苏达大学，Aβ*56仍然是主要的研究焦点。

2020年，Lesné成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。就在Schrag将他的担忧传达给NIH的4个月后，Lesné从该机构获得了令人垂涎的R01资助，支持时间长达5年。NIH负责该项目的官员Austin Yang，同时也是2006年这篇Nature论文的合著者之一，拒绝置评。

在这篇具有里程碑意义的论文发表后的16年里，Lesné和Ashe分别或联合发表了许多关于这项研究的论文。然而，只有少数其他研究小组报告发现了Aβ*56。

Ashe通过电子邮件拒绝了Science的采访，她写道，“我仍然对Aβ*56有信心”，并提到她正在进行的研究Aβ寡聚体结构的工作。“我们已经取得了初步结果。我仍然对这项工作感到兴奋，并相信它有可能解释为什么Aβ疗法仍然有效，尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败了。”

但其实在Schrag调查之前，Aβ*56在阿尔茨海默病中发挥作用的零星证据，就已经引起了人们的关注。

长期以来，美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock一直对声称使用“纯化”的Aβ*56研究持怀疑态度。这种寡聚体是出了名的不稳定，会自发地转化为其他寡聚体类型。她指出，即使经过纯化，样品中也可能存在多种类型，因此很难说任何认知衰退都是由Aβ*56单独造成的。而且，还有个重要前提，就是Aβ*56要真实存在。

事实上，Wilcock和其他人表示，一些实验室已经尝试过，但未能找到Aβ*56，也很少有人发表这些发现。因为期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能也不愿意反驳一位著名的研究者。

有意思的是，“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中，Selkoe提到他在人类体液或组织中也没有找到Aβ*56。

这些发现似乎说明了问题。Selkoe表示，在科学领域，一旦你发布了你的数据，如果它不容易被重复，便会担忧它是不正确或不真实的。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。

图像被篡改过，研究可能误导整个领域

Science为期6个月的调查，为Schrag的怀疑提供了强有力的支持，并对Lesné的研究提出了质疑。

Science邀请了著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员审阅了Schrag的调查档案，其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth。他们同意Schrag的总体结论，对数百张图像提出了质疑，其中包括Lesné以往发表论文中的70多张。

Schrag指出，发表在Nature上的版本显示了切割痕迹。一些条带看起来异常相似。图片来源：ScienceSchrag指出，发表在Nature上的版本显示了切割痕迹。一些条带看起来异常相似。图片来源：Science

分子生物学家、著名的学术打假人Elisabeth Bik说，“这些似乎是作者通过将不同实验的部分图片拼凑在一起来合成的图像。”她还表示，“获得的实验结果可能不是预期的结果，这些数据可能已被更改为更好地符合一个假设。”

细胞生物学家Denis Vivien表示，他曾与Lesné一起，为Nature Neuroscience撰写一篇关于Aβ的论文。在最后的修改过程中，他看到Lesné提供的图像很可疑，于是他要求其他学生来重复这些发现，结果却失败了。他质疑了Lesné，但Lesné否认有不当行为。尽管Vivien缺乏“铁证”，但他还是在发表前撤回了论文，以维护自己的科学诚信，并断绝了与Lesné的所有联系。

Selkoe应Science的要求，查阅了Schrag关于Lesné论文的调查档案，并表示调查结果是可信的。他并没有在每一张可疑的图像中都看到PS痕迹，但他说，“肯定有至少12或15张图像，我认为除了操纵之外没有其他解释”。Selkoe说，那篇Nature论文中一张展示纯化Aβ*56的图像，显示出“非常令人担忧”的篡改痕迹。

5年后，同一张图像再次出现在另一篇不同的论文中，该论文由Lesné和Ashe合著。

总之，Schrag确定了20多篇可疑的Lesné论文，其中10篇与Aβ*56有关。在提交给NIH的报告中，Schrag明确了利害关系：这份档案只是审查公开数据时容易看到的一小部分，这项可疑的工作被引用数千次，因此很有可能误导整个研究领域。

在本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。诺贝尔奖得主Thomas Südhof说：“最直接、最明显的损害是浪费了NIH的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”

更为严重的是，一些专家现在怀疑Lesné的研究误导了16年来阿尔茨海默病的研究。

Schrag向Science分享了NIH的回复，其中指出，被认为可信的投诉将被送往美国卫生与公众服务部下属的科研诚信办公室（ORI）进行审查。然后，该机构可以指示受资助的大学在最终的ORI审查之前进行调查，这一过程可能需要数年时间。NIH对Science表示，他们会严肃对待科研不端行为，但拒绝置评。

目前，Lesné依然没有回应记者的置评请求。明尼苏达大学的一位发言人表示，学校正在审查对Lesné工作的投诉。

Nature的一位发言人表示，该杂志认真对待人们对其论文提出的担忧，但除此之外没有发表任何评论。在Science进行调查的几天后，Nature发表了一份声明，称正在调查Lesné在2006年发表的论文，并建议谨慎对待其结果。

Science主编Holden Thorp说，这些杂志对图像进行了越来越多的审查，“2017年应该是更多关注这一问题的开始，不仅仅是我们，而是整个科学出版行业。”

Selkoe则更担心，在这个质疑和攻击不断增加的时代，Lesné事件可能会进一步削弱公众对科学的信任。但他表示，科学家必须证明他们能够发现并纠正罕见的、明显的不当行为。“我们需要宣布这些案例，并警告全世界。”

参考链接：

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://www.nature.com/articles/nature04533

頭條揭密》阿茲海默症藥物進展緩慢 新病理新藥研究初露曙光

04:272022/07/07 中時新聞網 盧伯華

俗稱老年癡呆症的阿茲海默症（Alzheimers disease，AD），是一種嚴重的神經退行性疾病，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。隨著老年化社會來到，阿茲海默症的患病率也在不斷上升，但是除了少數可以減緩症狀的療法之外，目前尚無可用於預防、治療或逆轉阿茲海默病程的藥物，但一些新藥與新療法已初步露出曙光。目前有120餘種潛在藥物處於臨床試驗中，醫藥界也預期阿茲海默藥物將是繼癌症之後最大的醫藥市場。

阿茲海默症患者臨床表現包括記憶力衰退、功能障礙、學習能力減弱以及人格和行為改變等特徵，病症多發群體為65~70歲以上人群，病理機制有各種假說，但尚未明確證實。目前全球約有5000萬名患者阿茲海默症，預計到2050年會增至1.5億人。到2021年底，中國大陸約有1千萬患者，是全球增加最快的國家之一。台灣的失智症患者則約有30萬人，若按年齡分布，除少部份屬青壯年， 65歲以上的老人大約每13人即有1位失智者，而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者。

在失智症患者中，有6至8成是阿茲海默症造成，因此社會上已習慣於用失智症來做為阿茲海默症的代稱。患者平均生存期為5.5年，這使得成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌症之後，威脅老人健康的「第4大殺手」。在美國，阿茲海默病已經超越癌症，成為國民最感到恐懼的的疾病。

有大量的研究人員對阿茲海默症的病理機制進行研究，但至今尚無確定成果。目前科學家在研究中提出多種假說，包括Aβ級聯假說、膽鹼能假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、神經炎症假說、金屬離子紊亂假說等等，總數多達30餘種，但致病機制仍未明確。近20年來在阿茲海默症藥物的研究上也幾乎全軍覆沒，失敗率高達99.6%。除極少數獲批准上市之外，目前還有120餘種潛在藥物正在進行臨床實驗中，新的理論研究也在積極推進。

雖然成功治療藥物極少，但仍有些藥物與療法已能證實有緩解失智症的功效。目前已獲得批准上市的藥物主要有4類，包括膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、Aβ抑制劑以及腸道菌群調節劑等，這些藥物可以對初期與中期患者維持認知狀態，或是減緩失智惡化的速度與改善症狀，但無法逆轉失智進程，對晚期患者作用極為有限。部分藥物還具有較嚴重的副作用，例如噁心、嘔吐等胃腸不良反應或肝中毒現象。

由於治療藥物缺乏進展，有些研究人員轉向近年新興的幹細胞與再生醫學，以幹細胞自我更新和分化潛能的能力來修復受損的腦部組織。此一療法已有韓國公司獲得日本認證在福岡做商業化治療，在美國也於數年前獲得FDA批准進行前期試驗。

相較於其他疾病治療研究進程，阿茲海默症可以說是藥廠研發藥物的重災區，多個還在研療法在後期臨床試驗中，僅有極少數已在美國獲批准上市。

相較於其他疾病治療研究進程，阿茲海默症可以說是藥廠研發藥物的重災區，多個還在研療法在後期臨床試驗中，僅有極少數已在美國獲批准上市。

在120餘種正在臨床試驗的背後，全球目前共有2145項阿茲海默藥物正在各種不同的研發階段中。近年來比較受矚目的有去年3月美國禮來公司（Eli Lilly and Company）在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表靶向β-澱粉樣蛋白（Aβ）Donanemab單抗藥物的2期臨床試驗論文，確認能有效清除β-澱粉樣蛋白沉積。另外則是去年6月美國FDA宣佈加速審批渤健（Biogen）的單抗藥物Aducanumab上市，用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙，這是自2003年以來，FDA批准的首個阿茲海默症治療新藥，也是首個能阻止疾病進展的藥物。該藥物也是通過靶向β-澱粉樣蛋白，但目前各界對該藥有不少爭議，其中一項爭議是年度療程費用高達5.6萬美元(合台幣167萬元），後來據稱已宣布降價近50%。中國方面近2年也批准幾項阿茲海默藥物臨床試驗，但多數已停止進行。

相較於其他疾病治療研究進程，阿茲海默症可以說是藥廠研發藥物的重災區，多個在研療法還在後期臨床試驗中。除了禮來與渤健開發的2種單抗藥物帶來一些新希望之外，美國紐約大學羅斯曼醫學院也研究出新的β-澱粉樣蛋白沉積病理機制，有可能找到新的藥物治療途徑。許多這類的研究雖然進展緩慢，一旦找到突破口，可能就會帶領更多的經費投入研究，讓人類社會高度困擾與恐懼的阿茲海默症也終有治癒的一天。

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