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C肝治療失敗…救援藥物來了!
2021/11/25 11:30
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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

C肝治療失敗…救援藥物來了!

撰稿╱楊培銘(本會總執行長、臺大醫學院名譽教授)

自從全口服抗C肝病毒藥物問世後,多數病人服藥後都能治癒,但還是有少數人服藥後沒有效果。所幸健保已於2021年6月1日起開放C肝病人可接受第二次療程,而最佳救援藥物Vosevi亦於9月1日開始給付。尚不知自己是否有C肝者,應盡快接受篩檢、盡早治療!

 
1.索華迪 2.夏奉寧 3.宜譜莎 4.沃士維

自2017年1月24日起,台灣健保分階段給付全口服抗C肝病毒藥物,即所謂的DAA(Direct-Acting Antiviral)於C肝病人,直至2021年5月31日之4年4個多月期間,共計120,450位C肝病友受惠,其中僅有2,000人左右被判斷為藥物無效,整體治癒率高達98.4%。

談到凝血功能,第一個聯想到的器官可能是「骨髓」,然而除了骨髓,肝臟在凝血作用上也扮演重要的角色,因為凝血因子I(纖維蛋白原)、II(凝血酶原)等等就是由肝臟生成。因此,當肝臟細胞有嚴重的實質病變如肝硬化,一旦人體流血時就有可能造成不易止血的現象。

藥物無效原因

藥物無效的原因,有些是藥物本身之療效稍差,如:2017年的Asunaprevir + Daclatasvir,2018年的Sofosbuvir + Ribavirin;有些是病人的肝臟病況,如:肝硬化(尤其是失代償性肝硬化)、肝癌,影響DAAs之療效;另外一部分則是C肝病毒所導致,如:病毒量太高(> 6,000,000 IU/mL)、基因型第三型、或有基因突變。這些原因有些因為新藥上市已克服,包括:Maviret(艾百樂)、Epclusa(宜譜莎)以及最新的「救援藥物」Vosevi(沃士維)。

一般而言,代償性肝硬化對新藥的治療效果影響較少,高病毒量或基因型第三型亦然。至於C肝病毒之基因突變與其抗藥性之關聯大多尚在仔細研究中,目前仍無定論。另外,若有肝癌應儘可能先施以根除治療,如:開刀、電燒等,而後再開始服用DAA治療。

Vosevi含3種藥物成分
救援治癒率大於97%

DAA的作用機轉是在抑制C肝病毒在病人肝細胞內之複製,其主要標的是在C肝病毒的非結構區 (NS),包括 NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶及NS5B聚合酶 3個部位。早期的藥物都是單獨作用於一個部位,且無法將不同成分的藥物合併打造為一個藥丸,如:速威干 (NS3/4A)、坦克干 (NS5A)、易奇瑞 (NS5B)、索華迪 (NS5B);後來開始有兩種成分的藥物被打造於同一顆藥丸內,如:維建樂(NS3/4A + NS5A)、夏奉寧(NS5A+NS5B)、賀肝樂(NS3/4A + NS5A)、宜譜莎 (NS5A + NS5B)、艾百樂 (NS3/4A + NS5A);最新的一個「超級巨星」藥物則是將3種成分的藥物打造在一起,那就是Vosevi [Sofosbuvir (NS5B) + Velpatasvir (NS5A) + Voxilaprevir (NS3/4A)],它其實就是宜譜莎 + Voxilaprevir。在Vosevi問世之前,若病人接受艾百樂治療失敗,就有醫師嘗試併用艾百樂 (NS3/4A及NS5A) + 索華迪 (NS5B) + 雷巴威林再度治療 16週,確實能將相當多(22/23)原先治療失敗者治癒,顯示我們現在企圖根除患者體內的C肝病毒,最有效的方式就是同時使用對抗3個部位的藥物,而Vosevi即是在這樣的概念下打造出來的一顆藥丸,最難能可貴的是,只要每天服用一顆即能提供3種不同作用的藥物。

這些藥物中,Maviret、Epclusa及Vosevi皆是號稱「全基因型藥物 (pangenotypic drug)」,亦即對所有基因型(第一至六型)的C肝病毒皆具相當好的對抗功效。
在附表中可明顯看出Vosevi之強大功效,是目前最佳的救援藥物,初次DAA治療失敗者幾乎都可用Vosevi作為後續治療藥物,且治療率相當高,在大多數情況下治癒率 > 97%。在附表中大家也會看到C肝病人其病毒屬基因型第二型且曾接受索華迪 + 雷巴威林治療失敗時,再度接受DAA治療時需選用宜譜莎,這是因為針對此等病況的C肝患者,臨床試驗結果顯示宜譜莎的救援效果與沃士維相似,皆大於97%,故健保給付不建議直接使用沃士維(我們建議已有第三級(含)以上肝纖維化的患者應考慮併用雷巴威林)。

更令人高興的是,健保已於2021年6月1日起開放C肝病人服用DAA治療之第二次療程,而Vosevi亦於2021年9月1日開始給付。健保通過三類C肝病人可接受第二次DAA治療:(一)第一次治療時中斷療程,且中斷原因屬專業醫療評估必須停藥者,(二)第一次治療結束後12 週測不到病毒,惟目前檢驗病毒量為陽性,(三)第一次治療藥物無效者。其中(二)類屬於初次DAA治療成功後再度感染C肝,故再度接受DAA治療時所能選用之藥物同初次DAA治療之選擇,不能選用Vosevi。

特殊情況需併用Ribavirin
失代償肝病不能使用Vosevi

Vosevi雖然療效超強,但在某些情況下,仍需併用「神奇救援夥伴」—Ribavirin(雷巴威林)。Ribavirin的「神救援」效果早已在使用干擾素治療C肝病人時大顯神通,形成療效增強數倍的組合療法:「干擾素+雷巴威林」根除病人體內C肝病毒之機率高達65%(基因型第一型C肝病毒之患者)~85%(基因型第二型C肝病毒之患者),遠高於單獨使用干擾素治療的僅約10%根除效果。

下列情況Vosevi需併用雷巴威林:

(1)曾接受Maviret治療失敗且已有代償性肝硬化存在者

(2)曾接受Maviret之外的DAA治療失敗,已有代償性肝硬化且其體內C肝病毒為基因型第三型者

另外,值得注意的是,由於對抗NS3/4A部位之藥物可能影響肝功能,而Vosevi亦含有此類成分之藥物(Voxilaprevir),因此Vosevi不能用於已有失代償性肝病之患者,此種病人目前僅能使用Epclusa併雷巴威林治療;過去曾使用DAA導致肝功能異常而停藥者,使用Vosevi亦需審慎為之。

美國FDA通過
Epclusa可用於3歲以上C肝病人

雖然18歲以下青少年及孩童的C肝病人並不多,但仍有經由母嬰傳染或其它特殊途徑接觸感染者,因此藥界不斷持續研究全基因型口服藥物是否能使用於這些族群,目前成果已正式發表於國際知名期刊的有Epclusa及Maviret,其中Epclusa剛於2021年6月11日經美國食管局(FDA)通過可用於3歲(含)以上所有基因型病毒感染之孩童及青少年C肝病人,劑量依其體重計算;Maviret則尚在申請中。因為研究成果相當具說服力,只要美國FDA認證,藥商向台灣食藥署申請修改仿單內容及健保給付,一般應該也會通過,讓台灣的年幼C肝患者也有機會儘快根除其體內之C肝病毒,以免因經年累月之發炎而導致肝纖維化持續堆積甚至演變成肝硬化。

健保給付C肝藥物始自2017年
盼2025根除C肝

2017年是根除台灣C肝很重要的一年,自該年1月24日起,健保開始階段性給付全口服新藥DAAs。由衛福部向國家爭取特別經費,從最有急迫性的C肝病人開始給付治療,設定肝纖維化已達第三級(F3)以上(含)、過去曾接受干擾素治療失敗且其體內C肝病毒屬基因型第一型(佔比最多)的慢性C型肝炎病人優先接受治療,直至同年5月15日開始去除曾接受干擾素治療失敗之條件,2017年一整年共有9,538位C肝病友受惠,更令人驚艷的是整體治癒率(SVR12)高達96.8%。此後每年的特別預算逐年增加,期望能在2025年根除台灣C肝。隨著新藥的上市,其療效愈來愈好,療程愈來愈短,給付條件逐年一直鬆綁,受惠的人數也愈來愈多。2019年6月1日起,更通過只要血中測得到C肝病毒即可接受治療,因此該年之治療人數達到最高點,共45,807位C肝病友接受完整的療程,治癒率更高達98.6%。

估計尚有17萬人不知自己有C肝
亟需找出潛在C肝病人

DAA治療副作用甚少且輕微,因此C肝患者接受這些全口服藥物治療之意願遠超過干擾素併雷巴威林治療。2017年1月至2021年5月總共已有120,450位病人接受健保給付的DAAs,事實上應該還有約2萬名C肝病人自費服用原廠藥或自國外引進的學名藥。另外,全台可能約有一萬名C肝病人基於各種理由不願意或無法就醫或接受治療,扣除這些檯面上已知的C肝病人,我們估計尚有17萬名C肝病人不知道自己有C肝,必須靠抽血篩檢C肝抗體才能找出這些潛在的患者,這也是肝病防治學術基金會過去20多年來不遺餘力在全台各地包括離島做肝病篩檢的主因。政府也逐漸瞭解B、C肝篩檢的重要性,因此自2020年9月28日開始推動「類普篩」,自45歲(原住民同胞提早自40歲)至79歲有一生一次篩檢B、C肝的機會。

檯面上已知自己有C肝的患者大多數已出來就醫並接受治療,這要歸功於衛生主管單位和全台醫師們的努力,用盡各種方法讓C肝病友知道自己的病情並願意就醫,進而接受治療。國家自2017年提撥特別預算30億元、2018年50億元、2019年65億元,乃至2020年之82億元,其主要目的即是要積極達成「2025年根除台灣C肝」的目標(比世界各國的2030年提早5年),而在前3年(2017-2019)確實不夠用,但自2020年起則已呈現用不完的窘境,那年僅用掉65億元,2021年仍編列了4萬名C肝病人之治療經費,但至5月底僅有9,397人接受治療。雖然2020∼2021這兩年有新冠肺炎疫情的影響,但應該不全然是主要原因,最大的問題應是潛在的C肝病人沒被找出來。

目前台灣C肝患者除了特殊族群外,年齡大多在50歲以上,因此篩檢重點放在50歲以上的民眾才較有效益,特別在已知的高盛行地區。至於特殊族群的C肝病人之篩檢及治療,包括:洗腎病人、矯正機構中的服刑人、特殊交友圈等,也是在未來幾年內要努力達成的。

曾接受DAA治療失敗,再度接受DAA治療之選擇

 

 

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