B型肝炎e抗原-陽性和慢性B型肝炎治療核?類似物和干擾素的使用

介紹
依據估計全球有4億人感染有慢性B型肝炎病毒(HBV)，慢性HBV感染的後遺症如肝硬化和肝癌，在感染病患有25%到40%的發生機率，關於HBV的可突變陽性DNA病毒如何避免宿主的免疫反應，而建立持續感染機制的情況，則仍然未知。宿主關於病毒持續性或慢性HBV感染的消除，則仍然無法定義。目前的指導規範則建議5 種療法其中的任何1種，可使用單一或整合的慢性B型肝炎 (CHB)療法：即lamivudine、adefovir dipivoxil、entecavir、telbivudine、傳統干擾素-α 和 聚乙二醇干擾素α-2a。聚乙二醇干擾素α-2a, adefovir dipivoxil和entecavir 可抑制HBV 的複製，而改善治療期間的肝臟組織，是較佳的療法。但B型肝炎e抗原(HBeAg)隨B型肝炎e抗體(anti-HBe)的血清轉化速率，及病毒抑制的治療，跟已有長期改善的臨床治療習慣相關，通常有較低的核?值。

治療目標
已知較低的HBV DNA 值、HBeAg 血清轉化率，以及甚至是B型肝炎表面抗原(HbsAg)的血清轉化率 即表示有更佳的CHB預測。所以，治療目標即為達成病毒B病理邏輯性的反應，而有正常的alanine aminotransferase (ALT)值、HBeAg 血清轉化率和最好是低到無法偵測的HBV DNA值(<300 copies="" ml="" p="">

許可療法
有兩種療法：核?類似物和干擾素療法。核?類似物則轉化成體內的活性核?，可抑制HBV聚合?，也可抑制病毒的複製。有了廣泛的抑制效果，身體的免疫反應即可緩慢清除病毒和受到感染的肝細胞。在另一方面，干擾素療法可協助宿主提供HBV的免疫控制功能。

Lamivudine
Lamivudine是環狀核?類似物可抑制血清中的HBV。DNA值3.5 到4 log copies/ mL ，而在1年後，產生17% HbeAg的血清轉化。在5年的治療後，HBeAg 血清轉化率即增到35% 。但更長的治療會增加抗藥性。

後遺症如肝硬化和肝癌，在CHB病患則有25%到40%的發生機率。
最近的研究顯示，治療中的 HBV DNA反應(HBV DNA <4 log="" copies="" ml="" 4="" 8="" 12="" 24="" 48="" 5="" hbv="" dna="" 2="" 000="" 1="" 37="" 49="" alanine="" transaminase="" 94="" hbeag="" 81="" c="" p="">

Lamivudine引發DNA聚合?基因在YMDD基序的抗藥性基因 (rtM204V/I有或無rtL180M)。在6-9個月後仍服藥治療時，可由升高的ALT值和血清HBV DNA的再發得到證明。有時候，臨床的抗藥性也可能發生於基因型態的抗藥性發生期間中。突變則更常見於較長期的治療(5年治療期間則高達70%)，在高病毒基準值和組織基準值的情況下，則預期會此類的變異，而導致代償失調、肝癌、, 組織丟失和病患的死亡。再者，在治療早期(24週)中的HBV DNA值>104 copies/mL，可預期會出現此類突變現象。

Lamivudine在6-9個月後，仍服藥治療時，即可由升高的ALT值和血清HBV DNA的再發得到證明。

Adefovir Dipivoxil
Adefovir dipivoxil 是環狀腺嘌呤核?類似物，可抑制HBV的逆轉錄?。在HbeAg-陽性反應的病患中，在第3階段的隨機控制實驗(RCT)中，可降低血清HBV DNA值平均約為 3.5 copies/mL。BeAg 血清轉換率則為12% ，相較於使用1年的安慰劑則有6%。對腎臟的可能毒性，核可每日治療劑量只為10 mg。有2/3的HbeAg-陰性反應病患，在5年的藥劑醫療後，對HBV DNA <400 copies="" ml="" alt="" 17="" 70="" -80="" dna="" cccdna="" 38="" hbv="" 110="" 530="" hbeag-="" adefovir="" 5="" hbeag="" 60="" 48="" 4="" 05="" log="" 2="" hbsag="" 67="" 1log="" copy="" 18="" 8="" p="">

罕有報告顯示對adefovir dipivoxil有嚴重的抗藥性，對藥劑的抗藥性仍低。突變種N236T和rtA181V 則相同，在治療3年後，只發生於5.9% 的病患中，數值遠低於lamivudine的抗藥性，但基因型的抗藥性可能在2年後高達22%

Adefovir可能會影響lamivudine抗藥性體質的病，肝硬化和感染有HIV和腎臟/肝臟移植後的病患有這些抗藥性的基因束。藥劑可將血清HBV DNA值降低3.59到4.04 log copies/mL，而有47%到53%的病患，可促成ALT值的正常化。HBeAg 血清轉化現象發生在5% 到6% 的病患中，而HbsAg的丟失，在59個病患中，只見於其中1個病患中。但HBV DNA的抑制如低於105 copies/mL者，在22個病患中，則只有44%可達成，而在第12個月，無病毒反應(HBV DNA >4 log copies/mL)者，即表示有抗藥性。因為過去的lamivudine治療，即可能已選定 HBV的rtA181T 突變的基因束，而adefovir的單一藥劑療法可能適用於lamivudine-抗藥性的病患。

Entecavir
Entecavir是2'-deoxyguanosine的碳環核?類似物，可進行細胞內的5-triphosphate轉換，可將血清HBV DNA值降低5.1 log copies/Ml，在早期的病毒研究中，顯示entecavir可抑制聚合?、(-)基因束逆轉錄和(+)基因束複製的的啟動效應。在階段3中， HBeAg-陽性病患的RCT，進行48週的entecavir治療後，可促成70% 病患的病毒反應，相較於lamivudine療法則有46%。再者，在entecavir治療病患中，HBeAg血清轉化率可達22%，而相較於lamivudine療法則21%。在21% entecavir療法病患和19% lamivudine療法病患中，則有完整反應率(HBeAg 血清轉化率和HBV DNA 則由聚合?的連鎖反應[PCR]來抑制)，在entecavir療法病患則有72%的壞死組織改善，而 lamivudine療法的病患則有62%。而纖維化的改善，entecavir療法病患則有39%，而lamivudine療法的病患則有35%。

在3年的治療後，lamivudine和entecavir先期抗藥性現象的病患即高達19%。

再者，在病患群中，其HBV DNA 在48週治療，而無HBeAg 血清轉化的抑制，而且仍持續服用entecavir者，再48 持續48週後，則有44%的HBV DNA進一步抑制改善可達 <400 copies="" ml="" lamivudine="" 96="" 16="" hbv="" dna="" 300="" alt="" entecavir="" 1="" 2="" 79="" 46="" 92="" p="">

在另一個階段3情況下的RCT值，服用entecavir和lamivudine的病患群，在第48週，HBeAg血清轉化率則分別為21%和23%。在第3年的治療中，有94%的病患，有80% HbeAg-陽性病患的HBV DNA值維持<300 copies="" ml="" alt="" 3="" hbeag="" 16="" p="">

雖然兩個階段3中的RCT值，未增加對entecavir的抗藥性，此類的情況已見於其他的研究報告中。這樣低的entecavir抗藥性機率可能是因為強大的HBV DNA複製和cccDNA的抑制效應使然，情況如上述內容。entecavir抗藥性(rtT184G, rtI169T, rtS202I, rtI169T and rtM250V)的生成可能需有rtM204V 和rtL180M的突變(對lamivudine的抗藥性)。在對lamivudine 有先期抗藥性的病患中，在3年的治療後，可能在19%的病患中，出現entecavir抗藥性。但最近的研究顯示，可能導致entecavir抗藥性的突變可見於HBV高突變的一般基準型。在階段3的RCT的lamivudine 抗藥性病患評估中，有55%的entecavir治療病患，其整體綜合反應為HBV DNA <400 copies="" ml="" alt="" lamivudine="" 4="" 58="" entecavir-="" 28="" entecavir="" 10="" 2="" 3="" 1="" p="">

Telbivudine
Telbivudine是L型的核?類似物，而需要轉化成三磷藥劑促成病毒的抑制功能。它可併入病毒DNA 和DNA延長段的終端位置，選擇性抑制HBA的抗補體或第2基因束DNA的合成，幾乎不影響其他的病毒活動。對人體細胞或DNA的聚合?無任何軟體，而無其他核?類似物的副作用。

在階段2的研究中，隨機將104個病患分成5種治療小組：即使用lamivudine 100 mg/日、 telbivudine 400 mg/日、telbivudine 600 mg/日、telbivudine 400 mg/日加上lamivudine 100 mg/日 (Combined 400)或telbivudine 600 mg/日加上lamivudine 100 mg/日(Combined 600)的療法。在第52週，病患進行telbivudine單劑治療顯示HBV DNA值明顯降低(6.01 vs 4.57 log copies/mL)、已清楚PCR-可偵測的HBV DNA (61% vs 32%)和正常的ALT值(86% vs 63%)，相較於 lamivudine單劑療法，則有顯著更高的HBeAg血清轉化率(31% vs 22%)和更低的病毒突破率 (4.5% vs 15.8%) (p=兩者的非顯著水準)。有telbivudine抗藥性的病患常發生M204I突變，據報也有跟lamivudine交叉抗藥性的現象。所以，不適合將telbivudine單劑療法用於有lamivudine抗藥性的病患中。

在HbeAg-陽性病患進行2年的治療(GLOBE測試)中，相較於lamivudine療法，telbivudine在統計結果顯示有較佳的ALT 正常化現象(70% vs 62%)，而較高的HbeAg丟失(35% vs 29%)和血清轉化率(30% vs 25%)。ALT的異常時常見於lamivudine的療法。HBV DNA的變動中間值，即為5.7 vs 4.4 log copies/mL，而PCR陰性為56% vs 39%。有19%的telbivudine治療病患出現有病毒突破現象，相較於lamivudine-治療的病患則有33%，telbivudine-療法有4%，lamivudine療法有12%等，都有初步的治療失敗現象。

不適合將telbivudine的單劑療法用於有lamivudine-抗藥性的病患中。
HbeAg丟失和HBeAg血清轉換率，在停止為期52週服用telbivudine的1年後的病患中，則為89% 和88%。這些病患出現有HBeAg 再發現象者，則有較高的HBV DNA值(2.7 vs 2.3 log copies/mL)，而且治療期間較短。抗藥性的基因曲線則為rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M和 rtL229W/V。其變化曲線跟adefovir不同，而telbuvidine是adefovir-抗藥性病患的可能療法選項。

干擾素
干擾素α-2b是第1個由美國食品藥物管理局(FDA)所核可，而用於治療慢性HBV病患。但干擾素的效果，如HBeAg和HBV DNA的存續丟失量，即屬有限。在15個RCT 值的新陳代謝分析中，HbeAg-陽性病患的HBeAg和HBV DNA丟失量，在接受干擾素的病患，則分別為33% 和37%，相較於未接受治療的病患而言，則為12% 和17%。在高加索人的實驗中，長期的HbeAg值則高達90%，但約有20% 到70%的HBeAg丟失和抗HBe血清轉化現象的病患，最終仍造成HBSAg的丟失現象。在病患HBeAg 血清轉化後，而身體有可偵測到的HBV DNA值情況下，則有HbsAg丟失的病患，無法偵測到HBV DNA 值。 可偵測到對干擾素有利反應的因素中，則包括有HBV DNA(<200 pg="" ml="" aminotransaminase="">100 U/L)值以及肝臟中的壞死發炎現象等。相反的，在慢性發病期間，在亞洲地區前核突變種和人體免疫系效應病毒(HIV)的普遍感染，即為跟干擾素不良反應相關的因素。感染B型基因的病患，相較於C型病患，對干擾素有更明顯的反應。

表格內容：FDA-核可對未曾治療過HBeAg-陽性反應慢性B型肝炎病患的藥劑治療反應
 Lamivudine (100mgQD, 48-52 週)7,9,24,30,37 Adefovir dipivoxil (10 mg QD, 48 週)14 Entecavir (0.5 mg QD,48週)24 Telbivudine (600 mg QD, 52週)30 PEG-IFn α-2a (48週)37 Placebo7,9,14
血清HBV DNA丟失 44% 21% 67% 60% 25% 0%-16%
血清HBV DNA 自基準值的降低量 5 log 4 log 7 log 6 log 4 log 0-0.6 log
血清ALT值正常化 41 %-75% 48% 68% 77% 39% 7%-24%
細胞組織的改善 49%-56% 53% 72% 65% 38% 25%
HbeAg丟失 17%-32% 24% 22% 26% 30%/34%t 6%-11 %
HBeAg血清轉化率 16%-21% 12% 21% 22% 27%/32%t 4%-6%
* lamivudine療法的百分比使用分化連鎖性雜交評估法來判定，就adefovir、telbivudine和 PEG-IFN α-2a 療法，則使用聚合?連鎖性反應評估法來判定。治療末的反應追蹤(停止治療後24週) ALT = alanine aminotransferase; HBeAg = B型肝炎e抗原; HBV DNA = B型肝炎病毒 DNA; PEG-IFN =聚乙二醇化干擾素

治療實務重點
* Entecavir療法在現有核可的慢性B型肝炎治療的核?類似物中，有最高的HBV DNA 抑制效果。
* entecavir的抗藥性發生率，則未曾接受過治療的病患則較低，在3年期間中，只有1%。
* Entecavir抗藥性需有lamivudine抗藥性的出現。
* Adefovir dipivoxil、entecavir和tenofovir可用於lamivudine-抗藥性突變種的治療。
 Telbivudine對lamivudine有交叉抗藥性。

但亞洲病患的HBeAg血清轉化率則普遍較低，在亞洲人和高加索人病患的差異，一般即認為跟慢性發病期相關。亞洲人的HBV因為出生而感染，而高加索人的HBV 通常在其青少年或成人時期感染。在出生感染的情況下，感染後的即有長期的免疫承受期間，即該期間中，HBV DNA值較高，但ALT值則正常或接近正常，而肝臟壞死發炎現象則機率最低。在青少年或成人期間感染有者，則對感染直接有更主動的宿主免疫反應，有升高的的ALT值。

使用聚乙二醇干擾素α-2a和lamivudine的混合療法，不會改善病毒的抑制效果，但可降低YMDD 的突變。

聚乙二醇干擾素d、擾素α-2a
聚乙二醇干擾素療法藉由由增強T細胞的反應，顯示其免疫調節效果，可藉由直接抑制病毒的複製，而顯示其抗病毒的效果。在32%的病患中，聚乙二醇干擾素α-2a可促成HBeAg血清轉化或HBV DNA的抑制效果，相較於lamivudine-治療的病患，其效果則為19%到22%。

在12個月的治療後，有1/3的HBEAg-陽性病患，對聚乙二醇干擾素α-2a的療效則優於lamivudine的單劑療法，可引發持續性的生化和病毒反應。混合lamivudine的治療來改善病毒抑制效果，降低YMDD突變機率。有最佳的持續藥劑效果，在大部份的實驗研究中，據報最嚴重的不良療效<10%。 p="">

對聚乙二醇干擾素的反應，在治療結束後，仍可持續2年。

結論
因為可使用新製造的核?/核?類似物以及免疫調節藥劑，可研究更新而有改善效果的療法(單劑療法或混合藥劑療法)。混合藥劑療法可含兩種核?類似物，或1種的核?類似物加上其他針對HBV聚合?的藥劑。

免疫調節劑或治療疫苗在使用核?類似物降低病毒的傷害後，即可增強免疫反應，因為lamivudine 可部份藉由免疫系統的輕度反應來回復。為解決在核?/核?類似物、免疫調節劑或治療疫苗療法後，跟病毒傷害相關的免疫系反應缺乏現象，一旦HBV-特定的CD4活動引發疫苗作用或激發樹突細胞時，即可使用上述療法。

需有其他的研究用於了解跟CHB感染而未曾治療病患宿主中，其原有和調適性免疫特性，而提供更有效的療法。

圖說1：CHB治療的目標在於達成病毒反應，有正常化的ALT值、HbeAg 血清轉換率和較低的的HBV DNA值，最好達到無法偵測的水準。

圖說2：最近的研究顯示治療中不同時間點的HBV DNA反應，可用於預測5年lamivudine治療結束後的良好反應。

圖說3：慢性期間的男性病患，前核心突變種和HIV混合感染即為對干擾素反應不良的預測因子。

圖說4：亞洲人屬出生後的HBV感染，而高加索人通常屬青少年或成人期間的HBV感染。

版主翻譯 謹此提供參考

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