2025-11-17 中青網記者 魏其濛

近年來，“輕斷食”之風流行，人們通過控制進食時間讓身體保持適度饑餓，以此調動脂肪、穩定血糖，清除體內的老廢代謝物。這背後的原因是什麼？11月13日，復旦大學雷群英團隊在國際學術期刊《自然》(Nature)線上發表研究論文，提供了解釋。

這項歷經近10年探索的研究，首次揭示了乙醯輔酶A作為“代謝信使”的非經典功能，突破傳統認知，發現其可直接調控線粒體自噬，為克服胰腺癌KRAS抑制劑耐藥提供了全新治療靶點，在代謝生物學與腫瘤學交叉領域取得突破性進展。 具體而言，細胞在營養匱乏時，名為“乙醯輔酶A”的“神秘信使”出動，它會繞過科學家們熟知的AMPK和mTOR這兩條營養感知的“經典主幹道”，獨闢蹊徑地將“饑餓”信號直抵細胞能量工廠——線粒體，指揮“哨兵”NLRX1作出回應。這項發現不僅解釋了適度饑餓如何觸發身體的積極反應，還將為未來對抗代謝性疾病、癌症乃至延緩衰老開闢了一條充滿想像的全新研究道路。

復旦大學基礎醫學院/腫瘤研究所教授雷群英回憶，2016年年底她就與團隊成員立下“flag”：要做不依賴經典代謝感知通路的創新研究。團隊模擬人體“溫和饑餓”環境，用接近人體過夜饑餓的營養成分配製培養基。實驗結果顯示，線粒體自噬顯著啟動，然而此時AMPK和mTOR這兩個公認的“細胞營養感知管家”並沒有反應。 “這說明細胞裡藏著一條沒人發現的‘新通道’，專門在生理饑餓時調控線粒體自噬。”雷群英說。 這一突破性發現為團隊注入了巨大的信心。然而，為了說服審稿人，還需要找到更多堅實的證據，明確乙醯輔酶A發揮作用的落腳點。 腫瘤研究所助理研究員張一凡說：“為了獲取足夠的資料，我們開啟了‘瘋狂’養細胞模式，實驗室的細胞櫃裡擺滿了培養皿，最多的時候同時養了200盤細胞。” 真正的挑戰在於從海量的基因中找出那唯一的“鑰匙”。 團隊動用了全基因組CRISPR/Cas9篩選技術，在兩萬多個基因中進行“大海撈針”式搜索，最終精准鎖定了關鍵蛋白NLRX1。

找到NLRX1這位“哨兵”後，一個更核心的謎題急需解答：乙醯輔酶A究竟是如何向它傳遞信號的？雷群英團隊展現出了敏銳的科學直覺。他們首先排除了乙醯輔酶A的經典功能之一“乙醯化修飾”途徑，轉而大膽推測：兩者之間可能存在一種更為直接的“對話”。 為了印證這一猜想，團隊設計了一場“分子釣魚”：使用帶有生物素標記的乙醯輔酶A作為“釣餌”，在細胞的複雜環境中進行“拉拽實驗”。結果令人振奮——NLRX1果真被成功“釣”了上來，確鑿證實兩者能夠直接結合。 團隊乘勝追擊，通過更為精密的放射性配體結合實驗，為這場“對話”測量出了精確的“親和力指數”。資料顯示，該指數恰好處於細胞內乙醯輔酶A的生理濃度範圍，並且在與琥珀醯輔酶A、丙二醯單醯輔酶A等一眾“長相相似”的分子競爭中，乙醯輔酶A與NLRX1的結合最強。 團隊得出結論：NLRX1，就是乙醯輔酶A專屬獨一無二的“接頭哨兵”。

基於這些證據，一條全新信號通路的清晰圖景終於被勾勒出來。 營養充足時，高濃度乙醯輔酶A如同“分子刹車”，精確地嵌入NLRX1的LRR結構域，將其牢牢鎖定在“休眠”狀態，阻止線粒體自噬啟動。 當營養匱乏或藥物應激時，乙醯輔酶A濃度下降，“刹車”隨之鬆開，重獲自由的NLRX1立刻改變自身構象並集結成隊，主動招募自噬蛋白LC3，啟動對問題線粒體的選擇性清除。 為了獲取實證，團隊構建了無法結合乙醯輔酶A的NLRX1突變體。結果發現，這個“失靈的刹車”導致線粒體自噬在營養充足時也變得異常活躍，就像一輛油門卡死的汽車。這一實驗為乙醯輔酶A與NLRX1的相互作用提供了無可辯駁的證明。 接著，雷群英團隊將目光投向腫瘤中最常見的突變癌基因KRAS，試圖用基礎科學解決臨床難題。