慈濟醫學中心神經內科醫師　徐偉成

目前有一些理論對於巴金森氏病的病因做了探討，包括基因遺傳理論、中毒及自由基理論及病毒感染理論。巴金森氏病的遺傳現象最早是在1880年為Gowers所注意，Gowers發現其所治療的病人中，約有15 %的病人其家族內也有罹患巴金森氏症的親屬。依據目前國外研究文獻顯示，約有5-10 % 的帕金森氏症病人具有家族遺傳的現象，遺傳的方式有體染色體顯性(autosomal dominant)及體染色體隱性(autosomal recessive)兩種 (Mizuno et al , 2001)。

　美國國家人類基因體研究(National Human Genome Research)的研究人員Mihael等於1996年發表研究報告，指出在某些病患家族的基因中，位於染色體4q21-q23的基因與體染色體顯性遺傳之巴金森氏症(autosomal dominant PD)有關。而William等(2001)於1995至2000年間對174個擁有巴金森氏病病患的家族共870人(每一家族至少有2個病人)進行巴金森氏病的遺傳研究，結果顯示所調查的家族中有18個家族中的病人屬早發性巴金森氏病(early-onset PD)，有晚發性病人(late-oneset PD)的家族中有147個家族中的病人對左多巴(levodopa)的藥物治療有反應，9個家族中的病人對左多巴的治療反應不佳。Genetic linkage研究方面，MOD(maximum parametric lod score)及LOD(multipoint noparametric lod score)的分析結果，早發性巴金森氏病的基因位於染色體6q，晚發性巴金森氏病的基因位於染色體17q、8p及5q，對左多巴藥物治療反應良好及反應不佳的病人基因分別位於染色體17q及9q。其中染色體9q中含有torain A基因，該基因的缺失(deletion)會導致扭轉性肌張力障礙(torsion dystonia)的病變。位於染色體17q內位置D17S1293的晚發性巴金森氏病基因與Tau基因相距只有8 cM的距離，有趣的是Tau基因被發現與表現在腦部的微管體聚集蛋白質(microtubule-associated protein)有關，並且會在阿茲海莫氏症及其他神經退化失調患者的腦部形成成對螺旋絲狀體(paired helical filaments)。Tau基因的突變會造成FTDP(frontotemporal dementia with parkinsonism)、PSP( progressive supranuclear palsy)及CBD(corticobasal degeneration )，PSP及CBD和位於exon 9及exon 10間intron的dinucleotide polymorphism有關。Tau基因的SNPs (single nucleotide polymorphism)與巴金森氏病間相關性的研究顯示，Tau基因內的haplotype of 4 SNPs與巴金森氏病發病的高危險性有顯著相關。

　AR-JP(Autosomal recessive juvenile parkinsionism)是另一種常見的遺傳性巴金森氏病(約佔10 %)，最早是由Yamamura等人發表於1973年的Neurology雜誌上。AR-JP主要的臨床特徵為早發性(發病年齡小於40歲)、服用左多巴治療有明顯反應，但劑量過多會引致運動障礙(dyskinesias )，病理特徵為沒有出現路易士體。

Matsumine等(1996)利用linkage analysis發現AR-JP的致病基因parkin gene位於染色體6q25.2-27。Parkin基因由12個exon組成(Kitada et al., 1998)。常見的突變方式有deletion及point mutation。Hattori等(1998)對來自18個日本家族的34位早發性病人進行parkin基因的分析，結果顯示有19位病人有pakin基因突變的現象，其中有17位(10個家族)為exonic deletion (exon 3 to 4、exon 3、exon 4及exon 5)，2位(2個家族)在exon 5有one-base deletion。在歐洲方面，Lecking等(2000)的研究顯示49 %的病人家族有parkin基因突變的現象，且有基因突變的病人其平均發病年齡早於無基因突變者。基因分析的結果，parkin基因的突變包含19種不同的exon重新排列(deletion和multiplication)及16種不同的點突變(point mutation)。

　α-synuclein基因是與顯性遺傳之巴金森氏病(autosomal dominant PD)有關的基因，由Polymeropoulos等(1996)研究1個義大利病人家族發現。α-synuclein基因位於染色體4q21-q22，突變方式是點突變(poimt mutation) G209A→ Ala 53 Thr，該基因與與神經胞突接合蛋白質(synaptic protein) - α-synuclein的轉錄有關。α-synuclein蛋白質在腦神經元及前神經胞突接合端(presynaptic terminals)內含量豐富，顯示α-synuclein與神經胞突接合的功能如學習及發育有關，而α-synuclein蛋白質在環境壓力下容易有聚集(aggregation)及變性(modification)的現象。細胞培養研究的結果，synphilin-1及α-synuclein可在細胞內形成類似路易士體的物質，而變性及受到破壞後的α-synuclein會與synphilin-1交互作用形成有害的中間產物(intermediate)，推測與某些型式的顯性巴金森氏病有關。UCH-L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrose)基因是另一個與顯性遺傳之巴金森氏病有關的基因，位於染色體4q14，突變方式是點突變 C227G→ Ile 93 Met，目前只有1個德國病人家族的研究報告(Leroy et al.,1998)。與顯性巴金森氏病有關的基因還有分別位於染色體2q13及4q17.3的兩個未知基因，變異的方式也尚未發現。

　現已知與巴金森氏病有關的基因至少有8種，分別從PARK 1至PARK 8，其中PARK 2又稱Parkin是我們所熟悉的和體隱性遺傳有關屬年輕型病患，也就是日本Minuzo教授於1998年所提出來，現已知它和ubiqulization有關，它是等於ligase這個脢。而PARK 2 ubiquilization的substrate為α-synuclein，其基因現視為PARK 1。PARK 5是屬deubiquilization中的脢UCH-L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrose)。PARK 1和PARK 5均屬於體顯性遺傳。PARK 3是於2001年德國Thomas Gasser所提出兩個北美家族，即使它做linkage研究在2.5 Mbs內找出14個有可能的基因但均無突變，表示此基因至今不知。PARK 2、6及7和體隱性遺傳有關，PARK 6和PARK 2區別在於其臨床症狀無收縮不協調現象及使用左多巴治療無睡眠好處，而PARK 7作linkage研究可能和DYT13基因有關。其他PARK 4及PARK 8均尚未分離出來。

造成巴金森氏病之分子機制：

　Ubiquitination是細胞內最常見，將特定蛋白質標誌並予以攜帶分解(degradation)的機制，蛋白質Ub(ubiquitin)及E1(ubiqitin-activating enzyme)、E2(ubiquitin-conjugating enzyme)及E3(ubiquitin-ligating enzyme)等3個脢是參與ubiquitination運作的主要成份，其作用機制如圖6所示。Ubiqitination機制一開始是E1藉由ATP提供能量將Ub活化，並在E1及Ub間形成高能量的thio-ester鍵。被活化的Ub接著被轉移至E2且同樣地在兩者之間形成thio-ester鍵。E2和Ub鍵結之後，在某些情況下E2可將Ub直接轉移至欲分解的目標蛋白質，但大部分則需藉由E3參與運作才能將Ub移轉至目標蛋白質。E3在整個Ubiquitination過程中扮演重要的角色，它負責目標蛋白質的辨識及選擇， E3會與所選定的目標蛋白質及E2-Ub鍵結，經由催化作用將原先位於E2上的Ub轉移至目標蛋白質上。經過E1、E2及E3多次的催化作用，多個Ub會在目標蛋白質上形成一長鏈，此一Ub長鏈變成蛋白質分解的信號，使目標蛋白質被26S proteasome分解。
Parkin基因的突變是造成AR-JP的主要原因，AR-JP是一種隱性遺傳且早發性的巴金森氏病，根據近年來世界各地的研究報告(Hattori et al. , 1998；Lcking et al. , 2000；William et al. , 2001)，parkin基因的突變被認為是造成家族性遺傳巴金森氏病的主要原因之一。由parkin基因轉錄的蛋白質由465個氨基酸構成，分子量約為52 kDa，此蛋白質的結構(如圖6)主要由1個UBL(ubiquitin-like domain)、2個RING(RING-finger motifs)-RING1及RING2、連接2個RINGs的IBR(in-between RING)與1個銜接UBL及RING的UPD(unique parkin domain)構成(Kitada et al.,1998；Morett and Bork,1999；Kahle et al.,2000)。

　Tanaka等(2001)指出從結構來看，parkin基因所轉錄的蛋白質與Ubiquitination機制有關，並具有Ub-protein ligase(E3)的功能，並據此提出了與parkin基因有關的巴金森氏病致病機制假設模式，如圖2。圖中的"X"物質表尚未鑑定出的目標蛋白質(現已知och-synuclein為其中之一)，被視為可以直接調控多巴胺神經元(dopaminergic neurons)死亡的因子，RING1-IBR-RING2結構負責與E2鍵結，UPD-UBL結構負責"X"目標蛋白質的辨識及鍵結。當parkin基因突變使RING1-IBR-RING2及UPD-UBL的結構改變，無法與E2及"X"目標蛋白質鍵結，Ubiquitination運作機制受阻使"X"目標蛋白質無法被26S proteasome分解，造成"X"目標蛋白質不正常累積而導致神經元細胞的死亡。

　och-synuclein及UCH-L1是另外2個與遺傳性巴金森氏病有關的致病基因。由och-synuclein基因轉錄的och-synuclein蛋白質在腦神經元的細胞質中含量豐富，並且是組成路易氏體的主要成份。och-synuclein蛋白質對環境壓力極為敏感，當環境壓力增加或och-synuclein基因突變時，會使原先的och-synuclein蛋白質累積(aggregation)或結構改變，造成och-synuclein蛋白質經由Ubiquitination機制分解的速率變慢，導致och-synuclein蛋白質大量累積導致神經元細胞死亡。UCH-L1脢是DUB(deubiquitinating enzymes)的一種，與Ub(ubiquitin)的連接並形成precursor有關(Chung et al. , 1999)。UCH-L1基因的突變會使UCH-L1脢喪失部份的催化活性，造成Ub在細胞內的代謝失常，進而影響Ubiquitination機制中目標蛋白質的標識及分解作用。

巴金森氏病的相關環境研究：

　早在1982年美國史丹福大學教授J. William Langston發現多位服用海洛英的吸毒者於第二天突然巴金森氏病發作。有人告訴他在N.I.H有2位醫生Irwin J. Kopin及Stanford P. Markey曾報告相同病例，有一位醫學院學生吸食meperidine(demerol)後第二天突然變成巴金森症狀，結果發現此demerol含有MPTP有機化學品，會破壞神經細胞。現已知詳細的作用機制是MPTP在身體內經由mono-amine oxidase B轉換成有毒的更有活性的破壞物，主要是破壞黑質神經中粒線體complex I的脢。粒線體是身體細胞製造能量的主要工廠，當能量製造減少而自由基(free radical)即增加，抗氧化能力下降，以致破壞神經細胞。