維生素D重要性介紹

維生素 D是對所有具cholecalciferol之生物活性的固醇類物質之統稱， 又名「陽光維生素」，是天然存於少數食物中的維生素 (1) 。脊椎動物皮膚經紫外光UVB照射後，可將膽固醇的先質7-dehydrocholesterol之B環進行光分解作用，保留A、C、D環而合成維生素D。自然界中的維生素D有二種主要的生理型態：（1）維生素D 2 (ergocalciferol)：來自酵母及植物固醇ergostenol；（2）維生素D 3 (cholecalciferol)：由皮膚的膽固醇之前趨物(7-dehydrocholesterol)經陽光照射而得。二者主要代謝途徑相似。具有生物活性的維生素D必須在C-1與C-17之支鏈有hydroxylation的現象，形成1,25-dihydroxyvitamin D （以下簡稱1,25(OH) 2 D）才能發揮其生理功能 (2) 。

維生素 D是黃白色的粉末，不溶於水，略溶於油脂與乙醇，易溶於丙酮、乙醚、石油醚，對氧氣、光線與碘十分敏感。加熱與微酸環境很容易使維生素D喪失其活性 (2) 。

生理功能與缺乏症

(一)生理功能

維生素 D在人體的主要生理功能由1,25(OH) 2 D 3 發揮，作用機制與固醇類荷爾蒙相同。飲食鈣磷足夠時，維生素D藉促進腸道自十二指腸及空腸吸收飲食中的鈣與在小腸各處吸收磷之效率，維持正常血清鈣磷濃度於正常範圍 (8) ，並將過剩之鈣磷以calcium hydroxyapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]儲存於骨骼中，藉以維持骨骼與牙齒的健康。飲食鈣磷不足時，維生素D與副甲狀腺素共同動員骨髓之monocytic stem cells成為成熟的蝕骨細胞，再經多種細胞激素及其他因子之刺激，增加骨骼鈣之釋放 (1,9) 。

(二)缺乏症

維生素 D缺乏的特徵為骨骼的礦物化（mineralization）不足，或有去礦化(demineralization)的現象。在兒童出現的缺乏症狀則因骨礦物化不足而導致佝僂症（rickets），症狀包括長骨端變寬、佝僂病性串珠(rachitic rosary)，骨骼變形，如前額凸出（frontal bossing）、弓形腿（bowed legs）、膝內翻（knocked knees）。在成人則導致骨軟化症（osteomalacia）。由續發性副甲狀腺機能亢進所導致的維生素D缺乏則因促進鈣自骨骼流失而造成骨質疏鬆 (9) 。

維生素 D缺乏會導致血液鈣與磷的濃度下降，進而使副甲狀腺素分泌增加、血清鹼性磷酸?濃度上升 (9) 。副甲狀腺素濃度上升會促進骨骼組織的破壞以釋放其中的鈣，維持血鈣濃度，使尿液中排出的骨骼膠原蛋白代謝產物（如：hydroxyproline、pyridinoline、deoxypyridinoline、N-telopeptide）之濃度因而隨之上升 (10) 。

（一）計量方式

食物與補充劑之維生素 D含量以「國際單位」（international units，IU）或微克(μg)表達。一「國際單位」 (IU)之維生素D定義為0.025μg之cholecalciferol在以大鼠或雞進行之生物評估法中所發揮之功用，相當於0.005μg之25(OH)D。而1μg之cholecalciferol之生物活性相當於40 IU。

（二）來源

1. 陽光：
皮膚經陽光照射之合成是人類主要的維生素 D來源。皮膚的7-dehydrocholesterol吸收ultraviolet B photons (290 - 315 nm)的能量形成split (seco) sterol previtamin D 3 。皮膚製造維生素D的量很難精確測量。估計人體皮膚合成維生素D的量可達6 IU vit. D/cm 2 /hr。在夏季，適度日曬便足以在人體產生足量維生素D；在緯度高的地區，冬天若只露出臉頰，約需日曬2小時以上，才可得到足夠的維生素D (40,41) 。過度陽光曝曬會造成維生素D及維生素D先質的光分解作用，以防維生素D中毒之產生 (1) 。

限制皮膚維生素 D生成的因素包括：皮膚黑色素的沉積量、防曬劑的使用。這些因素會吸收UVB光子，而降低皮膚維生素D的產量 (42) 。此外，日曬的時間、季節，亦是影響因素。在南、北緯40度以上，冬季長達三、四個月，皮膚自製的維生素D量很有限 (43) 。緯度更高的區域，冬季可長達6個月，更須注意飲食中維生素D的攝取。

2. 食物來源：
天然界含維生素 D的食物種類不多，僅如：魚肝油、高油脂魚類的肉(5 - 15μg 或 200 - 600 IU/ 100g )、海洋動物的肝臟、餵予維生素D的雞所產的蛋。

美國北部及加拿大因有緯度高冬季長的顧慮，故有於牛奶中強化維生素 D的政策，因此強化維生素D的乳製品成為重要的維生素D食物來源。不論牛奶的脂質含量為何，強化量均應為10μg (400 IU)/quart或9.6μg (385 IU)/L。然而過去十年於美、加的調查顯示：約有70 %的牛奶維生素D含量不在8 - 12 μg (320 - 480 IU)/quart的標示範圍（20 %誤差容許範圍）；62 %的各類牛奶維生素D含量低於8μg (320 IU)/quart；14 %的脫脂奶之維生素D含量無法測得；嬰兒配方奶中的維生素D含量差異亦很大 (44,45) 。

3. 飲食攝取：
因美國維生素 D強化食品中維生素D含量差異大，且飲食調查未包含此營養素，所以無法正確評估。NHANES II以食物成分表估算：年輕女性維生素D的攝取量中數為2.9μg (114 IU)/d，範圍在0 - 49μg (0 - 1960 IU)/d，老年婦女的攝取量也很相似(9) 。

在美國維生素 D補充劑之使用狀況約為2 ~ 6歲兒童：33 %以上；女性：25 %以上；男性：約20 %。用量之中數皆為10μg (400 IU)/d。維生素D補充劑使用者之第95百分位之攝取量，在兒童其值與中數相同，代表百分位高者之間差異不大。成人第95百分未知攝取量在男性為20μg (800 IU)，女性為17.2μg (686 IU) (9) 。

（三）國人攝取量

目前國內之食物營養成分資料庫並無維生素 D含量之資料；歷次國民營養調查亦無關於國人維生素D攝取狀況之資訊。

過量危害與毒性

（一）毒性

1. 危害確認 (hazard identification)：
血漿 25(OH)D濃度上升至400 - 1,250 nmol/L (160 - 500 ng/ml)是維生素D中毒的指標 (46) 。使用血清25(OH)D作為指標有助於釐清維生素D中毒(hypervitaminosis D)與其他原因，如：副甲狀腺機能亢進、甲狀腺中毒症、惡性腫瘤與淋巴瘤造成之高血鈣症 (47) 。

維生素 D中毒的主要症狀為高血鈣症(hypercalcemia of hypervitaminmosis D)，是因維生素D促進小腸細胞鈣的吸收與骨骼中鈣的再吸收(resorption)所造成 (48-50) 。當維生素D攝取量高達1,250μg (50,000 IU)/d時，血漿或血清25(OH)D濃度可達2.82 - 4.00 m mol/L（正常範圍是2.15 - 2.62 m mol/L）。高血鈣症會導致腎小管的尿液濃縮機制喪失、正常的再吸收機制受破壞而產生多尿、劇渴及高尿鈣的現象。高血鈣及高尿鈣曾出現於維生素D攝取量為1,250μg (50,000 IU)/週，為期6週，至1,250μg (50,000 IU)/d，為期5年的中高齡婦女。長期高血鈣症造成腎臟、血管、心臟、肺臟等軟組織的轉移性鈣化(metastatic calcification) (9) 。攝取量為1,250 - 5,000μg (50,000 - 200,000 IU)/d時，有中樞神經系統方面的症狀包括：憂鬱、厭食、噁心、嘔吐等的報導。

Parfitt的研究給予副甲狀腺功能低下患者2,100μg (84,000 IU)/d之維生素D長達5年，認為腎臟、心臟等軟組織的鈣化是維生素D的直接影響，而非高血鈣現象的影響 (51) 。

動物研究顯示軟組織鈣化現象會出現在腎臟以外的組織，如心血管系統。人體研究的結果並不一致。雖然軟組織鈣化方面的研究證據尚不足以決定 UL，但顯示長期維生素D中毒或過量對健康的負面影響有很大的不確定性，在訂定UL時，應採取保守策略。

2. 暴露程度評估 (exposure assessment)
若不補充維生素 D，美國女性飲食的維生素D攝取量可達2.5μg (100 IU)/d。若多攝取魚類與強化維生素D的乳製品，亦可增加維生素D的攝取量。美國維生素D補充劑使用者的第95百分位的維生素D攝取量男性為20μg (800 IU)/d，女性為17.2μg (686 IU)/d。

日曬造成的內生性維生素 D合成不致造成維生素D的中毒，因為持續的陽光曝曬會破壞皮膚內的維生素D及其先質。因此除非長期大量使用補充劑，否則一般人由飲食、補充劑及日曬得到的維生素D並不足以造成維生素D中毒。

3. 危險因素特色 (risk characterization)
大多數人由食物與補充劑得到的維生素 D不易超過UL。但大量使用補充劑，且大量攝取高維生素D含量食物者，可能有中毒的危險。

（二）過量危害及 UL（Tolerable Upper Intake Levels）之訂定

1. 劑量效應評估 (dose-response assessment)

(1)18歲以上成人之UL：50μg (2,000 IU)/d
評估成人的維生素 D之過量危害時，選用維生素D攝取量對血清鈣濃度影響的人體研究，為決定UL的依據。高血鈣的定義是指血清鈣濃度高於2.75 mmol/L。Narang等人的研究採用30位健康男女受試者，年齡21 ~ 60歲，每日補充10、20、30、60或95μg (400、800、1200、2400或3800 IU)維生素D，為期3個月。維生素D補充量為60μg/d與95μg/d者，血清鈣濃度顯著較補充維生素D前高。補充60μg/d者，血清鈣濃度上升至2.62 mmol/L；補充95μg/d者，血清鈣濃度上升至2.83 mmol/L，高於高血鈣的標準，但並不嚴重 (52) 。雖然補充60μg/d者，血清鈣濃度顯著上升，但在正常範圍內，所以訂NOAEL（No-Observed-Adverse-Effect Level）為60μg (2,400 IU)/d。補充95μg/d者，血清鈣濃度上升至高血鈣範圍，所以訂LOAEL（Lowest-Observed-Adverse-Effect Level）為95μg (3,800 IU)/d。

由於不確定血清鈣濃度升高但仍在正常範圍對較敏感的人之影響程度有多大，又因為研究期限短、受試者人數少，所以訂 UF（uncertainty factor）為1.2 (9) 。因此，UL = NOAEL/UF = 60/1.2 = 50μg (2,000 IU)/d。

(2)出生至12個月的嬰兒之UL：25μg (1,000 IU)/d
在評估嬰兒的維生素 D之過量危害值時，採用早年具體說明維生素D攝取量與期限，並證實劑量效應關係的嬰兒研究。Jeans與Stearns於1938年報導35位1歲以內的嬰兒，補充45 - 112.5μg (1,800 - 4,500 IU)/d長達6個月以上，相較於補充量低於8.5μg (340 IU)/d相同期限的控制組，生長現象顯著下降。在嬰兒年齡為45週時，身長(linear growth)較控制組低7公分。該研究並未考慮夏季日曬所得之維生素D (9) 。Fomon等人於1966年報導13名嬰兒之維生素D攝取量為34.5 - 54.3μg (1,380 - 2,170 IU)/d，平均攝取量為44.4μg (1,775 IU)/d，自出生後9天至6個月，生長現象與維生素D攝取量為8.8 - 13.8μg (350 - 550 IU)/d的控制組嬰兒無顯著差異。因此訂立NOAEL為45μg (1,800 IU)/d (9) 。

英國 British Pediatric Association報導維生素D強化政策推動後，嬰兒高血鈣病例由1953~1955年之每月7.2例降至1960~1961年之每月3.0例。估計嬰兒第75百分位之維生素D攝取量為18.2 - 33.6μg (724 - 1,343 IU)/d。Graham於1959年報導38位高血鈣症的嬰兒，血鈣濃度最高者[ 4.65 m mol/L ( 18.6 m g/dl)]之維生素D攝取量估計為33μg (1,320 IU)/d (9) 。由上述研究結果可知，過量維生素D攝取確實可能造成高血鈣症。然而這些研究並無法估算來自日曬、飲食及食物強化的維生素D之量，因此不易確切評估造成危害的劑量。

由於過量的指標靈敏度不高、研究的受試者數量少，因此將 UF訂為1.8。UL = NOAEL/UF = 45 /1.8 = 25μg/d。中國訂為20μg/d。

(3)年齡為1 ~ 18歲的兒童及青少年之UL：50μg (2,000 IU)/d：
除嬰兒與成人外，無研究資料可供訂定此年齡層 UL之參考。此年齡層者骨骼生長快速，須有正常血鈣濃度支持，腎臟功能亦正常，因此將UL訂為與成人相同，UL為50μg (2,000 IU)/d。

(4)懷孕及哺乳婦女(年齡範圍14 ~ 50歲)之UL：50μg (2,000 IU)/d
目前並無研究資料顯示懷孕及哺乳婦女之 UL會與其他年齡層不同。Ala-Houhala等人 (38,39) 之研究報導補充25或50μg (1,000或2,000 IU)/d維生素D，對子宮與嬰兒的血液維生素D與血清鈣濃度影響有限。懷孕哺乳期的敏感性可能較高，因此UL仍訂為50μg (2,000 IU)/d。

(5)特殊考量
UL只適用於健康人。肉芽腫病患者 (如：肉狀瘤病、結核病、組織漿菌病)的飲食維生素D攝取量可能正常或稍低、日曬正常，但有高血鈣與高尿鈣現象。患者因活化的巨噬細胞在腎臟活化25(OH)D，加上glucocorticoids的使用，使腸道鈣的吸收與骨骼之再吸收，血鈣與尿鈣濃度因而上升 (9) ，故上述UL並不適用於病患。