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覺醒系統 histamine系統;覺醒系統 serotonin系統;覺醒系統 gabaergic系統;覺醒發生系統研究進展與思考...

2022/07/18 18:25

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覺醒是生命的真實呈現;一直以來,覺醒研究的焦點主要是覺醒發生的神經機制;近年來, 隨著單細胞活動標記和檢測技術的快速發展及在神經科學領域中的廣泛應用,覺醒發生的神經環路機制不斷得到更新和完善!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

覺醒發生系統研究的進一步思考:覺醒發生系統核心組構與輔助組構如何相互聯繫及整合協同等基本問題;覺醒是覺醒發生系統及其支配的功能網絡共同活動的結果;感覺是體內外變化活動的信息在大腦的實時呈現;感覺不僅是大腦輸入信息的被動反應,更可能是大腦對內外變化的實時監控!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

睡眠是修復大腦功能的時機,白天中所經歷,學習的,會趁睡眠時將這些資訊存檔起來(記憶)這樣才會記住!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175817884

番茄鐘工作法+睡前養成這習慣,記憶力瞬間提升!天才唐鳳揭他過目不忘秘訣,全靠入睡前半小時;睡覺,其實是在加班!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175802573

大腦的六大功能網絡假設,它們包括自我意識、思維、價值判斷、記憶、感覺和運動等。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

其中自我意識、思維、價值判斷、記憶四大功能網絡是大腦的核心工作網絡:

1.自我意識是大腦具有的區別自我與非我的能力,是覺醒最特徵性的功能表現!有觀點認為,大腦皮層前部即前額葉皮層或者大腦皮層後部可能是自我意識腦區;價值判斷決定思維活動方式和反應方向,是自我意識的具體代表;研究認為,杏仁體等腦區參與了價值判斷的過程;https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

2.思維是通過對腦內已貯存的知識經驗與新輸入信息進行系列複雜的操作處理過程,涉及所有的認知或智力活動;聯合皮層被提示是思維進行的部位所在;.運動本質是思維活動的外部表達。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

3.價值判斷決定思維活動方式和反應方向,是區別自我與非我能力的自我意識的具體代表;研究認為,杏仁體等腦區參與了價值判斷的過程;https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

4.記憶是腦內外信息儲存和提取過程,是思維活動產生的信息基礎;哺乳動物記憶儲存部位與海馬,內嗅,前額葉皮層等腦結構有關。思維是通過對腦內已貯存的知識經驗與新輸入信息進行系列複雜的操作處理過程,涉及所有的認知或智力活動;https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

5.感覺是體內外變化活動的信息在大腦的實時呈現;感覺不僅是大腦輸入信息的被動反應,更可能是大腦對內外變化的實時監控。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

6.運動本質是思維活動的外部表達。

大腦的六大功能網絡假設,它們包括自我意識,思維,價值判斷,記憶,感覺,運動等;其中自我意識,思維,價值判斷,記憶四大功能網絡是大腦的核心工作網絡!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

覺醒系統histamine系統;覺醒系統serotonin系統;覺醒系統 gabaergic系統;覺醒發生系統研究進展與思考... https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

中腦上丘的GABA能神經元:將夜行動物急性暴露在黑暗環境中,此區GABA能神經元活動下降,因而對腹側被蓋區多巴胺能神經元的抑制效應減弱,產生促覺醒效應;基底神經節伏隔核表達D1受體的GABA能神經元! https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

胡志安通信作者zhianhu@aliyun.com, 夏建霞通信作者xiajxia@163.com

[摘要] 覺醒是生命的真實呈現。一直以來，覺醒研究的焦點主要是覺醒發生的神經機制;近年來, 隨著單細胞活動標記和檢測技術的快速發展及在神經科學領域中的廣泛應用,覺醒發生的神經環路機制不斷得到更新和完善!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

除了經典的膽鹼能,單胺能類等神經遞質系統參與覺醒的發生外,神經肽能,谷氨酸能及γ-氨基丁酸能等神經遞質系統也被發現是覺醒發生系統的重要組成部分!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

同時,有新的觀點認為,覺醒既涉及促覺醒核團本身,也與覺醒發生系統支配的腦功能網絡狀態密不可分;覺醒不能的發生既可能源於覺醒發生系統受損,也可能源於關鍵的腦功能網絡自身受損;因此,從腦功能網絡狀態出發,系統闡釋覺醒發生系統與腦功能網絡的內在關係,才能更好地理解覺醒的本質!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

覺醒系統:histamine系統:哺乳動物組胺能神經元集中分佈於下丘腦後部的結節乳頭核 (tuberomammillary nucleus, TMN),其神經纖維投射至全腦;研究發現,中樞組胺的釋放與覺醒時相呈正相關,覺醒期的釋放量是睡眠期的4倍;內源性物質前列腺素E2和神經肽orexin阿立新激活TMN組胺能神經元,增加組胺釋放,促進覺醒;前列腺素D2和腺苷抑制組胺能神經元活性,誘導睡眠!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

本文綜述組胺能神經系統調節睡眠-覺醒研究進展, 討論擬 (抗) 組胺類藥物用於促覺醒或 (和) 鎮靜催眠的可能性。

覺醒系統 :serotonin系統血清素（英語：Serotonin，全稱血清張力素，又稱5-羥色胺和血清胺,簡稱為5-HT）為單胺型神經遞質 ;被普遍認為是幸福和快樂感覺的貢獻者;血清素在大腦中的含量為總量的2%,血清張力素有九成位於粘膜腸嗜鉻細胞和肌間神經叢,參與腸蠕動的調節;與腸粘膜進入血液的5-HT主要被血小板攝取; 8%-9%的位於血小板中;因為5-HT不能通過血腦屏障,故中樞和外周可視為兩個獨立的系統;人體大約90％的總5-羥色胺位於腸胃道中的嗜鉻細胞中,它用於調節腸的蠕動;5-羥色胺分泌於腸管和基底面,由此增加了血小板對血清素的吸收。由於血清素對睡眠的幫助，血清素前體色氨酸和5-羥色氨酸，可幫助輕度睡眠障礙。它們的前藥其主體可以穿過血腦屏障以接納和被代謝成血清素。

覺醒系統 :GABAergic系統 ;1.2.3 多個腦區的γ-氨基丁酸能神經元核團γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)傳統上被認為是促睡眠的神經遞質,大多數促睡眠核團都是γ-氨基丁酸能神經元;然而,最近新的研究表明,γ-氨基丁酸能神經元同樣也能參與覺醒的發生,包括:①基底前腦表達小清蛋白(parvalbumin)的GABA能神經元;激活這些神經元降低皮層中間抑制性神經元活動,而促進皮層激活②外側下丘腦區的GABA能神經元;光遺傳學方法激活這類細胞可抑制丘腦網狀核群,快速使小鼠從非快速眼動睡眠向覺醒轉換③中腦上丘的GABA能神經元:將夜行動物急性暴露在黑暗環境中,此區GABA能神經元活動下降,因而對腹側被蓋區多巴胺能神經元的抑制效應減弱,產生促覺醒效應;基底神經節伏隔核表達D1受體的GABA能神經元!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

光纖記錄顯示此類神經元表現出與覺醒水平高度相關的活動變化,光遺傳學方法激活此類神經元,誘導非快速眼動睡眠向覺醒的轉換,這與減弱中腦多巴胺能神經元和外側下丘腦orexin能神經元的抑制性輸入有關,而抑制這些GABA能神經元,將抑制覺醒發生;基底神經節腹側蒼白球中的GABA能神經元;發現伏隔核表達D1受體的GABA能神經元促覺醒效應的這一課題組,應用相似的研究策略與技術,發現腹側蒼白球的部分GABA能神經元在覺醒期活躍,非快速眼動睡眠期活動水平降低,而抑制此類神經元顯著降低覺醒水平;這一課題組系統闡明了腹側蒼白球中的GABA能神經元發揮促覺醒效應的神經環路機制,發現其主要依賴於上游伏隔核的輸入,並通過中腦腹側被蓋區發揮效應!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

中腦腹側被蓋區,藍斑的GABA能神經元還能通過調節同一腦區/核團內的谷氨酸能,多巴胺能或去甲腎上腺素能神經元等局部神經元環路,主動參與覺醒水平的調控;此外,結節乳頭體核組胺能神經元神經末梢共釋放組胺和GABA,其中GABA可能通過旁分泌的途徑阻止組胺過度激活,調節皮層活躍程度和覺醒水平!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

1.2.4 其他促覺醒核團

最近亦有研究表明,基本呼吸節律產生中樞;延髓前包欽格複合體(preBötC)中存在一類表達分子標記物鈣粘蛋白9/轉錄因子Dbx1(Cdh9/Dbx1,cadherin-9/Dbx1)的特殊神經元,投射並調控藍斑去甲腎上腺素能神經元;敲除此類神經元並不影響正常呼吸節律,嘆氣,但小鼠處於安靜覺醒期時間顯著變長,提示preBötC-藍斑通路在調節活躍覺醒狀態中具有一定的作用。

此外,呼吸化學性感受通路主要匯集在腦幹臂旁核;新近研究表明,除了參與正常生理情況下的覺醒發生外,臂旁核在高碳酸血症/低氧刺激產生的覺醒反應中也起著關鍵性作用;有研究指出,採用敲除或光遺傳學方法抑制位於外側臂旁核的谷氨酸能神經元,尤其是其中表達降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的谷氨酸能神經元,可減弱甚至阻止小鼠對於血液CO2濃度升高或缺氧所引發的覺醒反應,但並不影響聲音或搖晃刺激所引起的覺醒發生;其中,由5-HT2a型受體介導的背縫核5-羥色胺能神經元-外側臂旁核CGRP谷氨酸能神經元神經通路,在調節外側臂旁核谷氨酸能神經元對高碳酸血症覺醒反應的敏感性中具有至關重要的作用,這將有助於理解阻塞性睡眠呼吸暫停患者呼吸暫停引起覺醒產生的機制。

表 1 促覺醒發生的腦區,核團和神經元類型

腦區核團神經元類型文獻

腦幹藍斑去甲腎上腺素能

神經肽S能 [11, 14-15]

[36-37]

背縫核 5-羥色胺能

多巴胺能 [17-19]

[29]

腳橋被蓋核/背外側被蓋核膽鹼能

谷氨酸能 [7]

[41]

臂旁核谷氨酸能

表達CGRP谷氨酸能 [39]

[61-63]

前包欽格複合體表達Cdh9/Dbx1神經元 [60]

腹側被蓋核多巴胺能

谷氨酸能 [20-22]

[47]

導水管周圍腹側灰質多巴胺能 [30]

上丘 γ-氨基丁酸能 [54]

丘腦丘腦室旁核谷氨酸能 [42]

丘腦中央內側核 [43]

丘腦腹內側核 [44]

背內側丘腦 [45]

下丘腦結節乳頭體核組胺能 [23-25]

外側下丘腦區促食慾素能γ-氨基丁酸能谷氨酸能 [31, 32][53][50]

乳頭體上核谷氨酸能 [48]

視前區表達速激肽1神經元 [38]

谷氨酸能 [49]

基底前腦基底前腦膽鹼能 [26-28]

γ-氨基丁酸能 [51]

谷氨酸能 [51]

表達P2受體神經元 [52]

內側隔核谷氨酸能 [50]

基底神經節伏隔核 γ-氨基丁酸能 [55]

蒼白球 γ-氨基丁酸能 [56]

表選項

1.3 促覺醒核團的相互聯繫模式

與此同時;神經科學家亦在不斷地思考,如此眾多的促覺醒核團和神經元類型是如何相互聯繫,共同協調以完成促進覺醒和維持覺醒的任務;早在20世紀80年代至90年代中期,覺醒領域的專家就開始思考和試圖解析與覺醒發生相關的核團/腦區神經元間的神經環路機制!https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

他們利用免疫組化染色,全細胞膜片鉗等技術,研究了上述促覺醒腦區間神經纖維聯繫和分子信號機制,進一步明確了覺醒發生核團間的相互聯繫通路,證實腦幹覺醒發生系統上行存在兩條主分支,即背側通路和腹側通路。

背側通路是指來自腦幹網狀結構(腳橋被蓋核/背外側被蓋核)膽鹼能的興奮性神經輸入,傳至丘腦非特異性核群,激活丘腦皮層通路,使皮層興奮;

腹側通路又稱單胺能通路,是指以來自腦幹網狀結構(藍斑)去甲腎上腺素能,(背縫核)5-羥色胺能,中腦多巴胺能,下丘腦組胺能匯成的上行通路為主,同時來自基底前腦的膽鹼能通路加入其中,最終直接廣泛投射皮層,引起皮層興奮產生覺醒;長久以來,這被認為是覺醒發生的一種“標準模式”覺醒的產生和維持需要兩條通路同時發揮作用。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

隨著外側下丘腦orexin促覺醒神經系統及其在覺醒穩定和維持中重要作用的重要發現,人們對促覺醒核團/腦區的相互作用模式提出了新的闡釋;在體單細胞放電記錄顯示,促覺醒核團神經元普遍呈現出覺醒期放電頻率高,睡眠期放電頻率低甚至無的活動規律,而促睡眠核團神經元表現為睡眠期活動水平高,覺醒期活動放電頻率低的相反的活動特徵,且表現互為抑制效應;基於此,SAPER等提出了“蹺蹺板理論”用以解釋覺醒睡眠週期轉換;其中,orexin神經系統是轉換的關鍵樞紐“開關按鈕”當orexin系統被興奮時,通過增加神經纖維末梢神經肽的釋放引起其他促覺醒核團/腦區神經元興奮,後者活動水平增加又會通過抑制性中間神經元的作用抑制促睡眠神經元,從而終止睡眠產生覺醒;當orexin系統活動降低時,對其他促覺醒核團/腦區的興奮性作用減弱,後者對促睡眠腦區的抑制性作用減弱,促睡眠腦區反過來抑制促覺醒腦區神經元活動,終止覺醒而進入睡眠。

2 覺醒發生系統研究的進一步思考:覺醒發生系統核心組構與輔助組構如何相互聯繫及整合協同等基本問題;覺醒是覺醒發生系統及其支配的功能網絡共同活動的結果。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948

如上所述,科學家一直致力於促覺醒核團/腦區的尋找和鑑定,到目前為止,已有20餘個與覺醒發生相關的核團被確定,然而,這些核團在促覺醒發生的過程中,是否有主次之分?此外,覺醒突出表現是機體能感知,思維和運動等,表明相關腦功能網絡處於工作狀態,那麼覺醒發生系統與腦功能網絡活動內在關係是什麼?對於這些問題的思考,將有助於我們進一步認識覺醒的本質。

2.1 覺醒發生系統核心組構,與輔助組構:

許多研究表明,損毀目前已知的覺醒發生系統中的部分組構,例如基底前腦膽鹼能神經元,下丘腦的orexin或組胺能神經元,藍斑的去甲腎上腺素能或腳橋被蓋核的膽鹼能神經元幾乎並不影響囓齒動物覺醒或睡眠各自的總數量,甚至同時損傷(基底前腦膽鹼能,下丘腦orexin能,藍斑去甲腎上腺素能神經元)對覺醒睡眠的數量都沒有影響,提示這些核團/腦區可能並不是覺醒發生系統的關鍵組構,或其所支配的功能腦區不是大腦核心功能網絡關鍵部分,即核心組構;這些覺醒發生系統僅僅是參與覺醒的發生,所以損傷這些非核心組構,只會影響覺醒水平,並不會導致覺醒不能;

因此我們提出,目前發現的以及未知還有待發現的所有促覺醒核團/腦區所構成的覺醒發生系統,其本質上可以分為“覺醒發生核心組構”和“覺醒發生輔助組構”兩個部分;

1.覺醒發生核心組構支配腦核心功能網絡的關鍵部分,決定覺醒的基礎水平;若核心組構損傷,導致核心功能網絡關鍵部分運轉失靈,則會出現覺醒不能,使機體處於昏睡,甚至昏迷等狀態;

2.覺醒發生輔助組構支配除腦核心功能網絡的關鍵部分以外的其他所有功能網絡,其主要功能是興奮腦核心功能網絡中的非關鍵部分,配合和輔助關鍵核心功能網絡的運行,其次通過調節其餘功能網絡提升覺醒水平,若輔助組構損傷,核心功能網絡整體運轉效率下降,覺醒能力減弱,就會導致覺醒水平下降;

今後的研究重點應該是明確覺醒發生的核心組構和輔助組構的具體實際核團及環路基礎,核心組構與輔助組構如何相互聯繫及整合協同等基本問題。

2.2 覺醒是覺醒發生系統及其支配的功能網絡共同活動的結果;

尋找全部覺醒發生核團和完整解析覺醒發生的神經環路,是否就能真正破解覺醒之謎,理解覺醒發生的本質呢?

從全腦的視角看覺醒,覺醒既涉及覺醒發生系統本身,也與覺醒發生系統支配的功能網絡密不可分;大腦的功能網絡劃分因涉及復雜大腦的工作原理問題,目前尚未獲得到公認的進展;根據大腦對信息的處理流程,我們提出大腦的六大功能網絡假設,它們包括自我意識、思維、價值判斷、記憶、感覺和運動等。https://classic-blog.udn.com/alpineatks/175823948