母體甲狀腺激素失衡，特別是同時存在慢性與妊娠期甲狀腺功能減退症，與子代自閉症譜系障礙（ASD）風險呈劑量依賴性增加相關，一項最新研究發現。 相比之下，僅存在慢性（孕前）甲狀腺功能減退症——通常反映孕期治療充分——未發現與子代ASD存在關聯。

先前研究已證實母體甲狀腺功能障礙與子代神經發育不良結局相關，“但甲狀腺狀況發生時間的重要性尚未明確，”該研究首席作者、以色列貝爾謝巴內蓋夫本·古裡安大學流行病學、生物統計學和社區健康科學系教授伊丹·梅納舍博士表示。 當前研究結果源自以色列單家醫院6年期間分娩母親的回顧性佇列研究，近期發表於《臨床內分泌與代謝雜誌》。 梅納舍向《Medscape醫學新聞》指出，核心結論是“應對所有孕婦進行甲狀腺篩查，因其可能影響子代自閉症風險。 檢測和治

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療均極為簡便。 "

持續性激素失衡與持續時間增加ASD風險

2011至2017年間，以色列貝爾謝巴索羅卡大學醫學中心51,296例單胎分娩中，妊娠篩查時發現4,409名母親（8.6%）存在甲狀腺功能異常。 其中1,161人患慢性甲狀腺功能減退症，1,600人患妊娠期甲狀腺功能減退症，1,054人同時存在兩種狀況。 另有100人患慢性甲狀腺功能亢進症，376人患妊娠期甲狀腺功能亢進症，15人同時存在兩種狀況。 慢性疾病通過國際疾病分類第九版代碼確認，妊娠期診斷則基於孕期特異性促甲狀腺激素（TSH）和遊離甲狀腺素4（FT4）水準。 ASD患兒通過醫院資料庫識別。

甲狀腺功能正常母親與存在任何甲狀腺功能障礙母親的子代ASD累積發病率無顯著差異（P=0.27）。 僅存在慢性或妊娠期甲狀腺功能障礙的子代ASD累積發病率，與甲狀腺功能正常組相比亦無差異。 然而，母親同時被診斷為慢性與妊娠期甲狀腺功能障礙的子代，其ASD累積風險顯著高於甲狀腺功能正常母親的子代（P=0.0002）。

在調整模型中，“任何甲狀腺功能障礙”（包括甲減或甲亢、妊娠期或慢性）與ASD風險無顯著關聯，而甲狀腺功能減退與亢進則呈現相反但無統計學意義的相關性。 但同時存在慢性與妊娠期甲狀腺功能障礙者，ASD風險增加逾兩倍（調整后風險比[aHR]為2.68），而僅存在慢性或妊娠期功能障礙者則與ASD無關聯。

在妊娠期甲狀腺功能減退症患者中觀察到甲狀腺激素水準的可能劑量-反應關係：臨床甲狀腺功能減退症（而非亞臨床）女性的子代ASD風險更高（與甲狀腺功能正常組相比，aHR分別為2.11和1.65）。 此外，甲狀腺功能障礙每增加一個孕期，ASD風險顯著增加28%-39%。 梅納舍表示：「數據表明時間因素至關重要。 妊娠期間激素失衡持續時間越長，自閉症風險越高。 "

由於病例數較少，未對甲狀腺功能亢進症女性進行類似分析。

普遍篩查？ 專家意見存分歧

以色列對所有孕婦實施甲狀腺激素篩查，但包括美國在內的其他國家並非如此。 美國甲狀腺協會（ATA）和美國婦產科醫師學會指南僅建議對甲狀腺疾病高危女性進行篩查。 ATA指南作者、波士頓醫學中心內分泌學家伊莉莎白· N·皮爾斯博士向《Medscape醫學新聞》表示：“這一建議有充分依據，本研究不會改變該推薦。 "

皮爾斯評論該研究時指出，論文確鑿補充了臨床母體甲狀腺功能減退症（高TSH、低FT4）與子代神經發育不良結局風險增加相關的證據基礎，且需接受治療。 但她強調：「我們早已知曉這一點，發現後必須治療毫無爭議，但這類患者僅占孕婦總數的約0.5%，相對罕見。 "

普遍篩查雖可識別上述患者，但也會發現更多輕度甲狀腺功能減退症（高TSH、正常FT4）或孤立性低甲狀腺素血症（正常TSH、低FT4）人群。 “對於這類人群，隨機臨床試驗未證實左甲狀腺素治療能改善結局。 事實上，2012年和2017年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的試驗數據表明治療無效，「波士頓大學喬班尼安與阿維迪西安醫學院醫學教授皮爾斯指出。 她進一步說明，現有數據還提示甲狀腺激素過度治療女性的子代，ASD和注意缺陷多動障礙風險可能更高，“因此若該關聯屬實，很可能呈U型關係。 我們需要更多研究兩端譜系。 "

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梅納舍與皮爾斯均指出治療數據缺失是研究局限，但以色列臨床實踐中通常予以治療。 梅納舍表示：「遺憾的是我們缺乏治療資訊，但相信所有經檢測發現失衡的女性均接受了治療，而持續存在甲狀腺功能障礙者可能患有難治性疾病。 “皮爾斯則指出：”觀察妊娠期甲狀腺功能減退症長期軌跡的研究顯示，大量輕度病例未經治療即可自行恢復正常。 因此無法確定功能障礙未持續是否源於干預。 "

她補充道，儘管該論文“強化了證據基礎”，但“迄今所有觀察性研究均存在局限，最理想的研究可能尚未開展。 “梅納舍透露，他與第一作者博士生利娜·埃爾貝多爾正進一步研究其他母體自身免疫性疾病與子代自閉症風險的潛在關聯。” 我們正在設計類似研究以明確該關聯的機制：是否是導致母體自身免疫疾病的基因同時也增加自閉症風險，或是實際免疫系統或免疫細胞組分轉移至胎兒后引發神經發育異常。 目前尚未明確，因此我們正設計研究解答這些問題。 "

研究作者无利益冲突声明。皮尔斯报告其参与即将发布的ATA母体甲状腺疾病指南制定工作组。