癲癇就是腦神經細胞不正常放電所產生的現象，為什麼腦部會放電？ (國家網路醫院)

人類腦部的傳達都會產生腦電波，我們測量腦波也是因為人腦會產生電波的關係。而當腦細胞異常運作時，可能不斷放出電波，連帶影響身體其他正常的細胞也在運作，就會有抽筋的現象出現，癲癇也是因此而產生的。

藥物引起發作之探討:財團法人振興復健醫學中心藥劑科藥師 彭嚴燕

壹、前言:

人的大腦在正常情況下，透過鈉、鉀等離子的流動，由靜止膜電位緩慢上升至閾值後，引起細胞膜去極化作用而產生動作電位，神經傳導系統利用動作電位的連續傳遞而釋放神經訊號。動作電位區分為二種：興奮性動作電位及抑制性動作電位。當鈉離子流入細胞膜增加，或減少氯離子流動與鉀離 子的流出時，就產生興奮性動作電位；相反地，當鈉離子流入細胞膜減少，或增加氯離子流入與鉀離子的流出時，產生的是抑制性動作電位1。

一旦大腦突然出現不正常的放電，同時伴隨著意識障礙、運動、行為、精神等症狀 的變化，就產生所謂的〝發作〞(seizure)。如果因異常放電而出現肌肉持續性抽動，則將它定義為〝痙攣〞(convulsion)。如果反覆發生發 作的現象，則成為〝癲癇〞(epilepsy)。

探究發作的原因，可概分為四大類：（一）神經性原因引起的發作。（二）精神性 原因引起的發作。（三）心血管原因引起的發作。（四）其他原因引起的發作（見表一）2。而在第四大類的其他原因中，藥物是引起發作的一個重要因素。在 1972年Quaranta學者所發表的文獻統計中，針對32812個臨床案例做分析，其中0.08%的發作症狀與藥物有關係3。另外在1984年發表的 文獻將臨床發作案例進行為期十年的統計後發現，有1.7%的發作案例直接由藥物引起4。更有Olson等學者在1994年直接分析191個案例後發現5， 藥物引起發作的機率分別是，Cyclic antidepressants為 29%，Cocaine為22%，Diphenhydramine為7%，Theophylline為5%，Isoniazid為 5%，Methamphetamine/ amphetamine為3%。由此可知，臨床上使用藥物具有較高的比率引起發作。

貳、藥物引起發作之病理機轉

藥物引起發作之病理機轉可分為以下幾種：直接作用於中樞神經系統、或間接作用因藥物過量影響中樞神經系統、鎮靜劑之戒斷症狀以及藥物 - 藥物之間交互作用等致病機轉（見表二）6,7。

藥物直接作用在中樞神經系統的情形包括影響大腦能量代謝異常、中樞神經系統受到刺激、神經傳導物質被阻斷或抑制、大腦皮質受刺激以及神經毒性作用等等，以上的作用機轉直接影響到大腦與神經系統訊息傳遞的正常化，進而誘使大腦不正常放電而引起發作。

至於腦部血流受到阻礙、腦部血氧過低、以及因為心臟節律異常、電解質與代謝的異常、發燒等機轉都屬於藥物影響的間接因素。造成供應腦部的循環系統功能不足或低下，而影響大腦的正常功能，使得腦部出現異常放電而誘發發作。

另外一個很重要的致病因素，與血腦障壁的通透性有關。不論是藥物過量或者是鎮 靜藥物的戒斷症狀，以及藥物與藥物的交互作用所引起的發作，都可能因為腦部的重要防線 - 血腦障壁 (Brain Blood Barrier) 通透性改變，使藥物容易通過進入腦部，直接或間接影響到大腦作用，改變動作電位而引起發作7。

參、藥物引起發作的生理機轉

經過許多臨床案例的研究分析後發現，造成藥物引起發作的生理機轉約有以下幾種，分別說明各類機轉的致病情形。

一、GABA受體拮抗作用

Gamma-aminobutyric acid又簡稱GABA，是中樞神經系統主要的抑制性神經傳導物質，可與GABA受體結合。正常情形下當神經系統受到刺激，GABA介質釋出後與GABA 受體結合，調節氯離子流入增加，抑制細胞膜去極化作用，產生抑制性動作電位，不會引起發作9。相反地，如果投與GABA受體拮抗劑，減少GABA釋出或促 進GABA排空，刺激細胞膜去極化作用持續增加，因而引起發作發生。

經由此種作用機轉而引起發作的藥物有乙醇、鎮靜安眠藥，以及肌肉鬆弛劑(Baclofen) 等。

二、Glycine受體拮抗作用

Glycine是另一個中樞神經系統的抑制性傳導物質。Glycine由突觸後神經節釋放出來，可與N-Methyl-D-Aspartate受體 (簡稱NMDA受體) 結合，調控氯離子流入增加，進而抑制細胞膜去極化作用，產生抑制性動作電位，抑制發作發生10。

如果在突觸後神經節投與Glycine拮抗劑，可引起發作之肌肉抽動 (Myoclonic) 現象，但是此一現象屬於偽發作，並不是真正的發作症狀。

三、Glutamate受體促進作用

Glutamate 是中樞神經系統中最重要的興奮性傳導介質，藉由與NMDA 受體結合，引起鈣離子通道打開，使鈣離子流入而產生電位傳導。在鈣離子通道打開時，除了鈣離子流入外，同時也讓鈉離子流入，鉀離子流出，或者鈉、鈣離子同 時流入細胞內，引起細胞膜去極化作用，產生興奮性動作電位11。

如果給予Glutamate介質促進劑，引發連續性興奮動作電位，將造成大腦過度放電引起發作發生12。

四、乙醯胆素傳導介質協同作用

乙 醯胆素 (Acetylcholine) 是副交感神經釋放之胆激素性傳導介質，在正常情形下，乙醯胆素與蕈毒受體 (Muscarinic receptor) 結合後，可促使鉀離子流出，產生細胞膜過極化作用。如果產生胆激素性的過度刺激作用，將引起發作症狀。經過研究，藥物或毒物進入人體後，會抑制神經的乙醯 胆素脂酶，而乙醯胆素脂酶主要作用為分解乙醯胆素1。當藥物或毒物進入神經系統後，抑制乙醯胆素脂酶，促使乙醯胆素的生成增加，乙醯胆素再與蕈毒受體結 合，使體內鈣離子濃度增加，鉀離子流出亦增加，造成骨骼肌強烈收縮，產生肌肉強直-陣攣性發作（也就是俗稱的大發作）13。

這種情形常見於屬於乙醯胆素脂酶抑制劑的藥物或化學物質的使用上，如Carbamates、有機磷除草劑、殺蟲劑、神經性藥物等14。

五、Adenosine 拮抗作用

人 體的中樞神經系統內具有Adenosine (A1)受體，利用儀器偵測病人發作時，可發現Adenosine被釋放出來。Adenosine屬於一種內生性的抗痙攣物質，在正常情形下可與A1受體 結合後減少鈣離子流入，降低鈣離子濃度，同時抑制了突觸前Glutamate等興奮性神經傳導物質釋放出來，使病人不至於出現發作15,16。

相反地，如果投與的藥物屬於A1拮抗劑(如Theophylline)，佔據A1受體，使Adenosine無法作用，將造成鈣離子濃度過高而使肌肉強烈收縮產生發作。

六、鈉離子通道阻斷作用

正常神經軸突的去極化作用，是經由鈉離子通道的打開而傳導下去。某些藉由阻斷鈉離子通道的藥物，如Carbamazepine類，在治療劑量下具有抗痙攣作用，但如果使用藥物過量時，高劑量藥物會抑制節前神經釋放GABA介質，產生神經過度興奮作用，因而導致發作17。

七、Norepinephrine 介質的釋放

有 研究指出，藥物也可以直接或間接地作用在自主神經系統，使自主神經系統產生 過度刺激現象。例如像乙醇的戒斷症狀，由於乙醇促進交感神經系統的傳導輸出，可增加Norepinephrine的釋放，而Norepinephrine 作用使心跳速率增加，心肌收縮力加強，讓血液充分供應骨骼肌的活動，當刺激加強而使Norepinephrine過量產生，甚至會引起發作18。

八、組織氨作用

組 織氨為中樞性神經物質，透過與中樞性組織氨受體(H1受體)結合而具有抗痙 攣的特性。當使用抗組織氨藥物劑量過高到達毒性劑量時，人體內將無內在性抗痙攣作用，反而引起全身性發作19。在這種情形下，由抗組織氨藥物引起的發作， 可以考慮投與組織氨前驅物 - Histidine，調節體內組織氨的濃度，進而減輕或阻止發作的繼續產生。

九、代謝作用異常

在 前述內容中所提到的，由於體內電解質濃度的改變，或者體內維持恆定的血糖代 謝出現障礙，容易引起如鈉、鉀、氯離子，甚至鎂離子等的改變，而影響神經傳導電位的正常運作，使腦部產生不正常的放電。此情形容易出現在如低血鈉、高血 鈉、低血鎂、低血鈣、以及高、低血糖等等體內的代謝作用異常7。

針對上述共九大類型引起發作的生理機轉，對照所有曾發生臨床發作案例的藥物或化學毒物作分類，整理如表三、表四8。

肆、引起發作之危險因子

研 究病人引起發作之危險因子，可概分為病人因素及藥品因素二方面（見表 五）3,20。在病人方面，如果病人出現如中樞神經系統不正常或者腦電波偵測到異常訊號產生、年齡、曾發生癲癇或發作病史，以及體內代謝行為異常、腦血管 障壁損傷造成通透性改變等等，都屬於引起發作的重要原因。

至於與藥物有關的因素方面，併用或者同時選用數種抗癲癇藥物、藥物的劑量調整不對或產生的濃度過高，及藥物與藥物間嚴重的交互作用等，都是容易引起發作的藥物因素，因此在臨床照護病人時，醫護人員必須小心使用藥物，並密切注意病人是否出現藥物的副作用。

伍、藥物引起發作時的治療

當 病人因藥物問題引起發作產生時，對於醫護人員而言，最重要的目的必須先維持 病人的生理機能正常運作，進而停止發作繼續出現，給予支持性療法，儘速判別並治療引起發作的原因，同時需要治療發作後引起的併發症，如此一來，可以使病人 的發作症狀減輕或消失。支持療法首先補充維生用的葡萄糖以及氧氣，再來考慮投與藥物治療，如靜脈注射Benzodiazepine類藥物(可考慮 Diazepam或者Lorazepam等)1,8。

如果給予Benzodiazepine類藥物仍無法改善發作症狀，就必須改用Barbiturate類藥物（如高劑量之Pentobarbital）來進行治療，甚至轉送加護病房，做進一步的追蹤觀察，務求於短時間內停止發作再度發生。

表 六提供了藥物引起發作時的治療方式3。除了一般原則性的藥物治療方式之外， 尚有部份藥物或者毒物引起發作時，無法使用Benzodiazepine類或Barbiturate等藥物治療。針對無法使用原則性藥物治療的獨特個案， 在表七中列舉了特殊的治療藥物，以便提供醫護人員處理特殊物質引起發作時的參考1。

表六 發作的原則性治療

表七 特殊物質引起發作後之治療

陸、結論

從 許多臨床研究因使用藥物而引起發作的案例來看，推測有許多藥物或毒物可能因 改變或降低發作的閾值7，而引起發作，甚至發作症狀是病人接觸到毒物後第一個可能出現而可以觀察到的副作用。為了提供尋找致病原因，對病人過往病史進行全 面性的了解，將有助於診斷病情並辨別原因。當病人發作時，必要時須採取支持性療法，治療發作並加以控制病情。一般首要考慮使用藥物為 Benzodiazepine類藥品。如果引起發作之病因無法以原則性藥物進行治療的話，可以採取如前述之特殊藥物療法，而這也就是本篇文章的主要目的， 希望藉由探討藥物引起發作之機轉，使醫護人員在面對病人因藥物引起發作時，提供不同的思考角度來進行治療。

參考資料：

1. Brandon W, Timothy E. Drug- and Toxin-Associated Seizures. Med Clin N Am 2005; 89: 1297-321.

2. http://mercycenters.org/libry/i_SEIZ.html.

3. Quaranta LA: Seizures. In: Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Disease. Maryland. ASHP, 2005:111-122.

4. Messing RO, Closson RG, Simon RP. Drug-induced seizures: a 10-year experience. Neurology. 1984; 34: 1582-1586.

5. Olson KR, Kearney TE, Dyer JE, et al: Seizures associated with poisoning and drug overdose. Am J Emerg Med 1994; 12: 565-568.

6. http://www.aafp.org/afp/20070501/ 1342.html.

7. Delanty N, Vaughan CJ, French JA. Medical causes of seizures. Lancet 1998; 352: 383-390.

8. Kevin LW. Toxin-induced seizures. In: Burkhart BW, Donovan P. Critical care toxicology. 2005: 225-37.

9. Malatynska E, Knapp RJ, Ikeda M, Yamamura HI: Antidepressants and seizure-interactions at the GABA-receptor chloride-ionophore complex. Life Sci 43: 303-307, 1988.

10. Smith BA: Strychnine poisoning. J Emerg Med 8: 321-325, 1990.

11. Dingledine R, McBain CJ: Glutamate and aspartate. In Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, et al (eds): Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects, 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, pp.315-333.

12. Hoffman PL, Grant KA, Snell LD, et al: NMDA receptors: Role in ethanol withdrawal seizures. Ann N Y Acad Sci 654: 52-60, 1992.

13. Fountain NB, Lothman EW. Pathophysiology of status epilepticus. J Clin Neurophysiol 1995; 12(4): 326-342.

14. Tuovinen K. Organophosphate-induced convulsions and prevention of neuropathological damages. Toxicology 2004; 196(1-2): 31-39.

15. Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, et al. International Union of Pharrmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol Rev 2001; 53(4): 527-552.

16. Etherington LA, Frenguelli BG. Endogenous adenosine modulates epileptiform activity in rat hippocampus in a receptor subtype-dependent manner. Eur J Neurosci 2004; 19(9): 2539-2550.

17. Perucca E, Gram L, Avanzin G, Dulac O: Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 39: 5-17, 1998.

18. Linnoila M, Mefford I, Nutt D, et al. NIH conference. Alcohol withdrawal and noradrenergic function. Ann Intern Med 1987; 107(6): 875-889.

19. Kamei C, Ohuchi M, Sugimoto Y, et al. Mechanism responsible for epileptogenic activity by first-generation H1-antagonists in rats. Brain Res 2000; 887(1): 183-186.

20. Garcia PA, Alldredge BK. Drug-induced seizures. Neurol Clinics. 1994; 12: 85-99.

 善待腦的不正常放電:1999年4月號《遠見雜誌》 154期 作者：蕭富元

在所有腦疾病當中，癲癇是被污名化得最厲害的一種。因為癲癇發作難以預測，自古患者 即被誤為鬼魔附身，《聖經》中耶穌也為病患驅走惡鬼，治癒癲癇。在台灣，羊癲風、豬母癲、雞癲、猴癲等惡名也如影隨形依附著癲癇，綜藝節目更經常仿諷病人 發作神態，博眾一笑。不少病患家屬將病人囚居於室，不敢讓他們「出去嚇人」。

     四 年前創辦「癲癇之友協會」的長庚醫院神經科醫師施茂雄不平地說，病患發病前後劇烈改變，判若兩人，再加上民間以訛傳訛，穿鑿附會，讓癲癇病患背負洗刷不去 的恥辱。究其病因，絕非大神附體，而是腦神經細胞不正常放電所致，腦部損傷、腦中風、腦瘤等任何腦部病變都可能引發癲癇，一生中任何時刻都可能突然發病。 據施茂雄估計，台灣約有二十萬個癲癇病人，其中八○％可以獲得理想治療。

     二十四歲的張銀凱就是這二十萬個橫遭社會異樣眼光的病人之一。

     學會與癲癇和平共處

     十三年前，還在讀小學三年級的張銀凱在家附近的廟裡玩耍，頃刻間，他猛然失去意識，倒在地上痙攣、抽搐、口吐白沫，家人還以為他只是中暑。第一次發作之後， 他開始三天兩頭發作數次，時間有時長達二、三十分鐘，發作時胡言亂語，父母不識。家人認為他在廟裡發作，是被鬼神附身，一天跑了好幾個神壇求神問卜，喝下 各種符水仍不見效，父親張基文甚至遠赴大陸四川買藥。最後經過醫師診斷，他有癲癇症。

     「我相信每個癲癇病人一定都喝過符水，求過民俗療法，」想起喝符水治病的日子，張銀凱心中頗有感觸地歸結。

     這次莫名奇妙的發作，是張銀凱一生的轉捩點。原本功課突出的他成績一落千丈，掉了將近四十名，同學也罷免他風紀股長的職務。他的反應也變鈍了，上課念書，五分鐘都還念不完二十個字。

http://www.taiwan-pharma.org.tw/JTP/096/057-064.htm(l藥物引起發作之探討

藥學雜誌電子報95期

)http://www.gvm.com.tw/Boardcontent_6033.html(善待腦的不正常放電)

http://hospital.kingnet.com.tw/doctor/chang/treat.html?recno=1003309761 (國家網路醫院)

‧ 「新化高中生物網路教室」教學網站

【醫學-健康- 科學-教育】交大研發晶片植腦 0.8秒抑癲癇