細胞激素第六因子抑制劑tocilizumab 經證實對嚴重、難治型幼年類風濕性關節炎有效
2013/09/30 10:41
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Elsevier 全球醫療新聞
MARY ANN MOON／撰文
田昕旻／翻譯
蔡慧君／校稿
可阻斷細胞激素第6因子（interleukin-6）受器的單株抗體tocilizumab，經證實可有效治療嚴重、持續的全身型幼年類風濕性關節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis），在先前的第三期臨床試驗中，這類病人對所有其他藥物皆療效不佳。
羅馬天使兒童醫院（Ospedale Pediatrico Bambino Gesù）的Fabrizio De Benedetti醫師及其團隊在12月20日出刊的《新英格蘭醫學期刊（New England Journal of Medicine）》中提到，112名受試者中，大多數受試者在此研究中接受一劑tocilizumab（商品名Actemra）後，共有85％達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標。JIA為幼年型類風濕性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）之縮寫; 「JIA ACR 30反應」之定義將在下文詳述。此外，採用開放性治療（open-label therapy）的1年追蹤期間，幼年型類風濕性關節炎的全身和檢驗特性仍持續受到控制，「發炎的關節逐漸減少，且生理功能出現臨床相關的改善。」
研究人員在文章中提到，「近三分之一病人的病情在第52週進入不活化（inactive disease）狀態，且亦能在維持疾病控制的情況下，節制地使用糖皮質素：52％病人停用糖皮質素，其餘病人則服用毒性最低的劑量。」
這項多中心試驗的研究對象是「罹患嚴重、持續的全身性幼年型類風濕性關節炎，無有效治療可選擇，且長時間患病、大量活動關節發炎，參與試驗時已高度使用生物製劑」的病人。目前的這項5年研究是在43家醫學中心進行，這些醫學中心皆屬於兒童風濕病國際試驗機構（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation,PRINTO）和兒童風濕病合作研究群（Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, PRCSG）會員。
該研究分為兩個部分：第一階段為12週的隨機雙盲安慰劑對照試驗，第二階段是所有受試者皆有資格積極治療5年的開放式試驗延長期。
第一階段的研究中，隨機分配75名病人每2週接受tocilizumab 治療，其餘37名病人則輸注安慰劑；可併以穩定劑量的非類固醇止痛藥、口服糖皮質素，和methotrexate治療。受試者年齡介於2～17歲之間。
受試者每2週需接受評估，以確認目前有關節炎的關節數量、動作受限的關節數量，由醫師進行整體疾病活動度評估，由病人或父母評估病人的整體健康，並以兒童健康評估問卷的失能指標（Disability Index of the Childhood Health Assessment Questionnaire）評估身體功能。
第一階段的主要成效是達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標所佔的病人比例，其定義如下，美國風濕病學會（ACR）針對幼年型類風濕性關節炎(JIA)，共有6項核心指標，若其中有3個或以上的指標改善30％或更多，且惡化30％以上的指標未超過1個，以及無發燒，便可謂達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標。
在第12週時，接受tocilizumab 治療的病人（85％），達到此主要成效的人數明顯比安慰劑組（24％）多；除此之外，接受tocilizumab治療的病人達到JIA ACR 70反應（71％與8％）或JIA ACR 90反應（37％與5％）的人數也明顯較多。
De Benedetti醫師及其團隊表示，使用tocilizumab 的病人，全身症狀（發燒和發疹）和檢驗異常（貧血、血小板增多，和高鐵血蛋白血症）亦有顯著改善（N. Engl. J. Med. 2012 Dec. 20 [doi:10.1056/NEJMoa1112802]））。
繼續進入該研究延長期的110名病人，全身性幼年型類風濕性關節炎皆逐漸改善。第1年有59％達到JIA ACR 90 反應，該組病人中近半數的關節炎未繼續惡化，且28％符合不活化疾病的標準。
這些病人參與試驗時，共有82％有中度或重度功能性障礙，但第1年就下降到38％。共有52％的病人完全停用糖皮質素，其餘病人則大量降低他們的劑量。
研究人員指出，「接受tocilizumab治療的病人累計共發生39起嚴重不良反應（包括18例嚴重感染），以tocilizumab治療的病人，每年治療發生嚴重不良反應的危險性近25％，嚴重感染的危險性為11％。」
此研究中共有6名病人死亡：3名是接受tocilizumab治療，另外3名則已退出該研究。2名病人在退出研究後6個月和13個月，因肺高壓過世，但1名病人因治療無效退出研究13個月後，疑因罹患吞噬細胞活化症候群（macrophage activation syndrome）而過世。另外3名服藥期間死亡的病人，其中1名的死因疑為氣胸，1名疑似鏈球菌敗血症，另1名則是車禍中喪生。
研究人員提到，「病情和我們研究對象一樣嚴重」的全身性幼年型類風濕性關節炎病人之背景死亡率（background mortality）尚不清楚。
有19名病人發生短暫嗜中性白血球低下，21名病人的轉胺酶濃度短暫上升。他們還說，目前仍需收集更多用藥的長期安全性資料。
隨刊評論－肺高壓可能是警訊
Christy Sandborg和Elizabeth D. Mellins醫師：有鑑於最近的報告指出，全身性幼年型類風濕性關節炎病童接受其他抗細胞激素治療時，發生此異常的案例明顯增加，因此此研究有2名接受 tocilizumab治療的病人發生肺高壓相當值得重視。
他們並說「對tocilizumab治療所造成的長期而不常見的不良反應作出評估，是一項艱鉅的任務。因此我們必需尋求新的方法，」如建立涵蓋病人多重資訊(如病史、併發症、並用藥物等)的登錄庫(consolidated registries)，以期在複雜潛在疾病及其複雜治療情況下，評估病人的安全警訊。」
羅馬天使兒童醫院（Ospedale Pediatrico Bambino Gesù）的Fabrizio De Benedetti醫師及其團隊在12月20日出刊的《新英格蘭醫學期刊（New England Journal of Medicine）》中提到，112名受試者中，大多數受試者在此研究中接受一劑tocilizumab（商品名Actemra）後，共有85％達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標。JIA為幼年型類風濕性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）之縮寫; 「JIA ACR 30反應」之定義將在下文詳述。此外，採用開放性治療（open-label therapy）的1年追蹤期間，幼年型類風濕性關節炎的全身和檢驗特性仍持續受到控制，「發炎的關節逐漸減少，且生理功能出現臨床相關的改善。」
研究人員在文章中提到，「近三分之一病人的病情在第52週進入不活化（inactive disease）狀態，且亦能在維持疾病控制的情況下，節制地使用糖皮質素：52％病人停用糖皮質素，其餘病人則服用毒性最低的劑量。」
這項多中心試驗的研究對象是「罹患嚴重、持續的全身性幼年型類風濕性關節炎，無有效治療可選擇，且長時間患病、大量活動關節發炎，參與試驗時已高度使用生物製劑」的病人。目前的這項5年研究是在43家醫學中心進行，這些醫學中心皆屬於兒童風濕病國際試驗機構（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation,PRINTO）和兒童風濕病合作研究群（Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, PRCSG）會員。
該研究分為兩個部分：第一階段為12週的隨機雙盲安慰劑對照試驗，第二階段是所有受試者皆有資格積極治療5年的開放式試驗延長期。
第一階段的研究中，隨機分配75名病人每2週接受tocilizumab 治療，其餘37名病人則輸注安慰劑；可併以穩定劑量的非類固醇止痛藥、口服糖皮質素，和methotrexate治療。受試者年齡介於2～17歲之間。
受試者每2週需接受評估，以確認目前有關節炎的關節數量、動作受限的關節數量，由醫師進行整體疾病活動度評估，由病人或父母評估病人的整體健康，並以兒童健康評估問卷的失能指標（Disability Index of the Childhood Health Assessment Questionnaire）評估身體功能。
第一階段的主要成效是達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標所佔的病人比例，其定義如下，美國風濕病學會（ACR）針對幼年型類風濕性關節炎(JIA)，共有6項核心指標，若其中有3個或以上的指標改善30％或更多，且惡化30％以上的指標未超過1個，以及無發燒，便可謂達到「JIA ACR 30 反應」的評估指標。
在第12週時，接受tocilizumab 治療的病人（85％），達到此主要成效的人數明顯比安慰劑組（24％）多；除此之外，接受tocilizumab治療的病人達到JIA ACR 70反應（71％與8％）或JIA ACR 90反應（37％與5％）的人數也明顯較多。
De Benedetti醫師及其團隊表示，使用tocilizumab 的病人，全身症狀（發燒和發疹）和檢驗異常（貧血、血小板增多，和高鐵血蛋白血症）亦有顯著改善（N. Engl. J. Med. 2012 Dec. 20 [doi:10.1056/NEJMoa1112802]））。
繼續進入該研究延長期的110名病人，全身性幼年型類風濕性關節炎皆逐漸改善。第1年有59％達到JIA ACR 90 反應，該組病人中近半數的關節炎未繼續惡化，且28％符合不活化疾病的標準。
這些病人參與試驗時，共有82％有中度或重度功能性障礙，但第1年就下降到38％。共有52％的病人完全停用糖皮質素，其餘病人則大量降低他們的劑量。
研究人員指出，「接受tocilizumab治療的病人累計共發生39起嚴重不良反應（包括18例嚴重感染），以tocilizumab治療的病人，每年治療發生嚴重不良反應的危險性近25％，嚴重感染的危險性為11％。」
此研究中共有6名病人死亡：3名是接受tocilizumab治療，另外3名則已退出該研究。2名病人在退出研究後6個月和13個月，因肺高壓過世，但1名病人因治療無效退出研究13個月後，疑因罹患吞噬細胞活化症候群（macrophage activation syndrome）而過世。另外3名服藥期間死亡的病人，其中1名的死因疑為氣胸，1名疑似鏈球菌敗血症，另1名則是車禍中喪生。
研究人員提到，「病情和我們研究對象一樣嚴重」的全身性幼年型類風濕性關節炎病人之背景死亡率（background mortality）尚不清楚。
有19名病人發生短暫嗜中性白血球低下，21名病人的轉胺酶濃度短暫上升。他們還說，目前仍需收集更多用藥的長期安全性資料。
隨刊評論－肺高壓可能是警訊
Christy Sandborg和Elizabeth D. Mellins醫師：有鑑於最近的報告指出，全身性幼年型類風濕性關節炎病童接受其他抗細胞激素治療時，發生此異常的案例明顯增加，因此此研究有2名接受 tocilizumab治療的病人發生肺高壓相當值得重視。
他們並說「對tocilizumab治療所造成的長期而不常見的不良反應作出評估，是一項艱鉅的任務。因此我們必需尋求新的方法，」如建立涵蓋病人多重資訊(如病史、併發症、並用藥物等)的登錄庫(consolidated registries)，以期在複雜潛在疾病及其複雜治療情況下，評估病人的安全警訊。」
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