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    胰臟癌 不能開刀並非無路可走 精準治療展現一定療效
    2022/08/22 09:41:02
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    資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

    胰臟癌 不能開刀並非無路可走 精準治療展現一定療效

    諮詢╱吳健暉（臺大醫院一般外科及胰臟癌精準醫療中心主治醫師）、田郁文（臺大醫院一般外科及胰臟癌精準醫療中心主任、臺大醫學院外科教授）

    撰稿╱李宜芸

    胰臟癌奪走許多名人的生命，讓社會大眾聞之色變，也因此許多人對胰臟癌有些誤解，以為罹患胰臟癌就等於宣判死刑，但實際上，雖然多數病人發現時不是早期，可能不能立即開刀或不適合開刀，但不代表就是末期，還有機會治療。

     

    長久以來，胰臟癌被稱為「癌王」，根據衛福部統計，2020年有2450人死於胰臟癌，居十大癌症死因第七名。因為死亡率高，讓這個癌症始終蒙上死亡陰影。
    胰臟癌整體治療效果差的原因，可歸納為3點。

    1.病人被發現時癌症期別多數已是晚期。可以開刀的第一期、第二期與部分可以開刀的第三期，只佔20∼30%；無法開刀的第三期（因血管侵犯）約佔20∼30%，而40∼50%病患發現時，癌細胞已經轉移，屬於第四期。

    2.胰臟癌手術難度高、門檻高，以及胰臟癌本身相較於其他癌症來得複雜，需要影像科、內科、外科、腫瘤科等專科都能熟悉胰臟癌，組成跨科別來共同治療病人，所以有能力治療的醫院較少，病人數較少的醫院經驗累積有限，治療的成績也較難提升。即使在美國，胰頭惠普氏手術（Whipple operation） 年手術量超過100台的醫院也不多。

    不管是美國、日本都面臨同樣的情形，所以趨勢是希望胰臟癌治療集中在某些醫院，並在各科都有熟悉胰臟癌治療的團隊合作下，治療品質也能提升。

    3.胰臟癌治療藥物進展較慢。因胰臟癌周圍的基質讓藥物難以抵達，讓胰臟癌的藥物療效相對較低，而標靶與免疫藥物的發展也因胰臟癌罹患人數較肺癌、乳癌來得少，所以藥物的開發速度較慢。

    前導性化療 讓開刀變為可能

    針對第一點，儘管多數胰臟癌發現時無法立即開刀，不過，還是可以進行相關治療。例如針對局部侵犯嚴重型的第三期胰臟癌，先給予前導性化療。化療聽起來是很傳統的治療方式，不過，透過不同藥物的組合、調配，仍能發揮最大的功效。臺大醫院是以美國同步實證醫學所採取的化療處方組合為主，也會根據病人年齡及身體狀況而調整，以臺大經驗，100位不能開刀的病人經過前導性化療後，有10∼20%的病人可以開刀，也有10∼20%可以進行治癒性放射線治療（definitive radiotherapy）。

    手術後的輔助化療 延長壽命

    可以開刀的胰臟癌病人相對幸運，不過手術切除病灶後，仍建議接受6個月的輔助性化療，且化療強度不建議太弱。根據美國《新英格蘭醫學期刊》最新關於胰臟癌術後輔助性化療的研究，強效的三合一化療比起傳統化療，可以降低癌症死亡風險至64%。

    臺大醫院臨床觀察也發現，接受術後輔助性化療的病人，有可能多超過一年的存活期。不要小看這一年的時間，有些病人因此得以有時間與家人好好相處，完成一些心願；或是看到孫子誕生，與家人一起迎接新生命的到來，多少免除了一些遺憾。

    胰臟癌病人建議抽血檢驗遺傳性基因

    此外，隨著藥物與基因醫學的發展，逐漸打開胰臟癌致病機轉的「黑盒子」，突破過去治療的限制。

    尤其在基因醫學部分，也明確發現所有胰臟癌病人中，大約有10∼20%與遺傳有關，目前已知與超過10種基因缺陷有極大的關係，這些基因缺陷已被列入美國國家癌症資訊網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）的胰臟癌治療指引。該指引建議，所有胰臟癌病患都建議抽血檢測遺傳性基因，病人若帶有這些基因缺陷，便可對照給予適合的化療藥物、標靶藥物或免疫治療藥物。另也建議，胰臟癌第4期可考慮進行腫瘤基因檢測，看看是否有適合的標靶藥物。估計胰臟癌病人約有3%∼5%的腫瘤具有特定的基因表現，對特定治療的反應會很好。

    這些基因缺陷中，最知名的就是因安潔莉娜裘莉而廣為人知的廣泛型BRCA基因群（BRCAness），不只胰臟癌，此基因與乳癌、卵巢癌、前列腺癌也有關，故他們也稱作BRCA類癌症症候群。有這類基因缺陷的患者對白金類的化療藥物可能反應較佳，包括BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BRIP1、BARD1、RAD50、RAD51等。

    第二類常見的是林區綜合症（Lynch Syndrome）的基因群，如MSH2、MSH6、MLH1、PMS2 等，是基因複製錯配修復系統的基因缺失（Mismatch Repair Deficiency, d-MMR），或簡稱為MMR基因缺失的族群。這是一種自體顯性遺傳性疾病，有這些基因缺失，除了胰臟癌，最常見的是罹患遺傳性非息肉症結直腸癌（Hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC）。

    對胰臟癌病人來說，遺傳性基因檢測的重要性在於可能有20%的病人檢測出基因變異，使用特定藥物可能獲得不錯的療效；至於大多數病人（8成）檢測出來沒有特殊基因變異，就依照標準的方式治療。

     

    胰臟癌標靶藥物

    事實上胰臟癌並非沒有標靶藥物，2019年美國FDA通過了胰臟癌的標靶藥物令癌莎（Lynparza），屬於PARP抑制劑（PARP inhibitor），可用在晚期胰臟癌，台灣食品藥物管理署則於2020年核准此藥。此藥特別針對有遺傳性BRCA1、BRCA2基因缺陷且對白金類化療有反應之病患，所以用藥前病人須抽血檢測基因。用藥後可以維持一段無復發期。另外，胰臟腫瘤切片結果，具有KRAS亞型G12C基因突變的胰臟癌病人，未來有針對KRAS的標靶藥物可以使用。

    胰臟癌免疫療法

    胰臟癌也有免疫療法，但是相較於黑色素細胞癌或肺癌，胰臟癌的病人對免疫療法有效的比例大概只有1%∼2%。由於比例不高，找出哪些病人可能對免疫療法有效就格外重要。

    例如臺大醫院有一位病人於2020年發現胰臟癌開刀後復發、全身轉移。2021年醫師嘗試以免疫檢查點抑制劑吉舒達（Keytruda）合併化學治療給予治療，結果病人的腫瘤在2個月內完全消失，持續至今。這種以免疫治療效果極佳的病人通常有其原因，團隊後來在她的遺傳性基因檢測與腫瘤基因檢測發現，她本身屬於林區綜合症（Lynch Syndrome）MSH6的基因出現問題，而腫瘤基因也反映出這個基因缺失，因而對免疫治療的效果很好。

     

    癌症基因檢測有兩種！

    目前與腫瘤醫學有關、且常使用的基因檢測分成兩種：

    第一種是透過抽血檢查檢驗病人是否有遺傳性基因缺陷。

    檢驗結果出來後，如果有找到突變基因，接下來會與大型基因資料庫比對，看看是否與癌症有關，並給予證據等級與總評。

    病人拿到的報告通常會有以下結果，病理性的基因突變（pathogenic）、疑似病理性的基因突變（likely pathogenic），或者意義不明的突變（variant of unknown significance, VUS）等。但因這些資料庫是以歐美為主建立的，不見得適用亞洲人，所以臺大醫院常篩選出一些廣泛型BRCA基因群或林區症候群相關基因缺失的病人，但與歐美資料庫比對後對照的結果，卻歸屬在「意義不明的突變」，這有賴未來更豐富的亞洲研究。
    另外許多病患會詢問：父母並沒有癌症但為何會得到癌症？這有可能是兩股基因只有一股壞掉，並不會發病，但卻帶有此一基因缺陷，仍會遺傳給下一代。

    第二種是檢驗病人身上的腫瘤基因，將腫瘤取出或切片，看看腫瘤是否有表現出基因缺陷，進而判斷特定藥物有沒有效。但風險是採到檢體的量如果不夠，也可能驗不出來。

    臺大醫院 胰臟癌精準治療經驗

    臺大醫院自2017年開始深入研究胰臟癌精準治療，並於2021年由一般外科田郁文主任為首，成立臺大胰臟癌個人化醫療中心，希望將歐美最好之胰臟癌中心（約翰霍普金斯醫院、紀念史隆凱特林癌症醫院）的分子腫瘤委員會（Molecular Tumor Board）模式引入台灣，匯集病理科、內科、外科、腫瘤科、影像科、核子醫學部、基因醫學部等專科醫師，定期舉辦分子多科討論會，針對病人的基因型態與治療模式進行深入的討論。

    目前臺大醫院也依據NCCN的指引提供治療計畫，建議針對所有胰臟癌病人進行抽血的遺傳性基因檢測；第4期的病人則建議考慮做腫瘤基因檢測，可能有3∼5%機率可以找到治療反應較好的標靶或免疫藥物。不過這些基因檢測都需要自費。

    臺大團隊過去分析200名胰臟癌病人，將病人的基因檢測結果與國外比較，發現國內病人有BRCA1、BRCA2與PALB2類基因的比例與國外差不多；但其他基因具有本土的特徵，有些基因的病人比國外多，然而中間仍有許多意義不明的變異，目前尚未有亞洲人的資料庫可供參考，未來希望有更多的本土資料驗證，進一步將意義不明的部分找出有意義的結果。
     

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