抗體的多元性 Antibody diversity

生物體生活在地球，必須通過環境的焠鍊，才得以繁衍生命。由於環境的威脅無所不在，單細胞生物多利用個體的大量繁殖來增加群族的繁衍，並藉由不斷的基因突變，與有害環境對抗，以增加後代的生存機會。人類是多細胞生物，既不能大量繁殖，也沒有辦法快速基因突變，惟賴有分工細緻的抵禦系統，與環境有害物質周旋。(近年來由於人類的數量逐年增加，對於地球的環境已經造成相當大的改變，未來的人類需要面對的環境可能較我們還要險峻！)

人體面對微生物的攻擊，必須仰賴自體免疫系統的對抗(包括先天與後天免疫系統)。先天免疫系統(innate immune system)主要包括巨噬細胞(macrophage)、白血球(leukocytes)、自然殺手細胞(natural killer cells)、干擾素(interferon)、磷脂酶(phospholipase)、抗菌蛋白(defensin)、溶菌酶(lysozyme)等；是第一線對抗外來微生物的非專一性免疫系統。應變性(後天)免疫系統(adaptive immune system)主要包括T淋巴球(T lymphocytes)、B淋巴球(B lymphocytes)、及抗體(antibody)等；為具有專一性的免疫系統。一般當外來微生物數量過多，第一線免疫系統無法完全清除時，就會引發應變性免疫系統的活化。

初次應變性免疫系統反應(primary response)對抗外來微生物的概略過程如下：
一、巨噬細胞遭遇並吞噬微生物，把外來物質分解成小片段抗原後，專一地表現並刺激特定的幫助性T細胞(helper T cells)。
二、幫助性T細胞活化殺手型T細胞(killer T cells)及B細胞，並產生專一性的抗體(此種被活化之B細胞稱為漿細胞；plasma cell)。
三、抗體及殺手型T細胞攻擊入侵的微生物。
四、當微生物清除後，免疫系統會休止，但幫助性T細胞及B細胞會有記憶存留，以待下次相同抗原引發的二次免疫反應(secondary response)。

人體的應變性免疫系統主要可分為細胞免疫與體液免疫兩大部分，其中已知B淋巴球所產生的抗體可針對特定的抗原(antigen；可引發免疫反應，產生專一性抗體的物質)，產生專一性的免疫反應；一個B淋巴球只會產生一種專一性抗體。一個抗原可具有多處抗原決定位(epitope)，且每一個抗原決定位都可引發一種專一性抗體。由於微生物非常多元，在發現人體對於大多數的微生物都能夠產生抗體之後，醫學界就對於人體如何產生出幾乎無所不包的專一性抗體，感到訝異，因為人類的基因有限，照理說應該只能產生數量不多的不同抗體，但實際上人體所能產生的抗體種類卻出奇的多。目前醫學界已經知道，原來能夠產生這麼多的專一性抗體的原因，在於B型淋巴球的後天基因重組及突變所產生。(Tonegawa Susumu因為提出此一理論而獲得諾貝爾獎)

抗體由B淋巴球所製造，是一種免疫球蛋白(immunoglobulin；Ig)，可以有溶解型(soluble form；sIg)與胞膜型(membrane-bound form；mIg)兩類；同一個B淋巴球的胞膜型抗體，除了接合細胞膜的部位外，其他與溶解型抗體完全相同。胞膜型抗體的主要功能是組成B細胞接受器(B cell receptor)，以偵測特定抗原的存在，並產生B細胞活化作用，促進溶解型抗體的生產與分泌。抗體的基本組成主要為相同的兩條輕鏈(light chains)與相同的兩條重鏈(heavy chains)，並由多個雙硫鍵所連結，化學結構如同一個Y型，包含兩個相同的抗原結合區(antigen-binding site；paratope)。(Gerald M. Edelman與Rodney R. Porter因為發現抗體的化學結構而獲得諾貝爾獎)

在人類抗體的輕鏈可分為卡帕(kappa)及拉姆達(lambda)兩類，而重鏈可分為阿爾法(alpha)、德爾塔(delta)、艾普希隆(epsilon)、伽瑪(gamma)、唒(mu)等五個種類(isotypes；IgA、IgD、IgE、IgG、IgM)。其中僅由相同的兩條輕鏈與重鏈組成的抗體稱為單元體(monomer；例如IgG、IgD、IgE)，由兩個相同單元體組成的稱為兩元體(dimer；例如IgA)，及由五個相同單元體組成的稱為五元體(pentamer；例如IgM)。B淋巴球所產生的原始抗體主要為胞膜型抗體IgM及IgD，當接受適當的細胞素(cytokines)刺激後，可轉換成分泌溶解型IgA、IgE、或IgG，並引發不同的免疫作用；此現象稱為種類轉換(isotype switching)。

就卡帕輕鏈而言(基因位於第2對染色體)，是由40個變異區基因(variable region genes)、5個連接區基因(junction region genes)、及1個恒定區基因(contant region gene)中各選出1個變異區、1個連接區、及1個恒定區所組成。就拉姆達輕鏈而言(基因位於第22對染色體)，是由30個變異區基因(variable region genes)、4個連接區基因(junction region genes)、及4個恒定區(contant region gene)所構成。重鏈的組成與輕鏈相類似，但其在變異區與連接區之間還多出1個多樣區(diversity region)。重鏈(基因位於第14對染色體)一般是由65個變異區基因、27個多樣區基因、6個連接區基因、及8個恒定區基因所構成。由於抗體的抗原結合區主要由輕鏈的變異區與連接區及重鏈的變異區、多樣區、及連接區所共同組成，因此單就基因重組的可能性推估，抗體抗原結合區的種類就可達數百萬種以上(組合多樣性；combinatorial diversity)；實際上因為不同區基因之間的接合又有數十種以上的不同方式(連接多樣性；junctional diversity)，且變異區基因還會發生後天性體基因超突變(somatic hypermutation)，因此學界有人認為人體可以產生的抗體可達十億種以上。

由以上可知，特定抗體的產生，其實是被選定的具有適當專一性抗體的B淋巴球，經由特定抗原刺激後，造成此B淋巴球的大量增生，並發生體基因超突變，以藉此產生更具專一性的抗體(此現象稱之為親合力成熟；affinity maturation)。不同人對相同的抗原，能產生的抗體一般大同小異，只是可能有的人抗體專一性較強，有的人較弱，但也可能有少數人因為免疫異常(或是沒有此一抗體基因)而無法產生適當的抗體(癌症的發生，部分原因就在於患者無法對癌細胞所具有的抗原產生免疫反應)；相反的，若是一種罕見的抗原，可能除了少部分人外，沒有人有足夠的專一性抗體，此時預防性的疫苗注射，就相當重要。(一般注射疫苗的目的就在於事先引起人體的初次應變性免疫反應，因此當再次接觸到病原時，就可以產生專一性較強的抗體，若是打了疫苗別人有但自己卻沒有產生抗體，則問題大多是在自己不是疫苗！)

抗體的圖解可參考下列網址：
http://www.cartage.org.lb/en/themes/sciences/lifescience/GeneralBiology/Physiology/LymphaticSystem/Antibodymediated/ANTIBODY.gif

抗體重鏈基因重組的圖解可參考下列網址：
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3e/VDJ_recombination.png

抗體多樣性的圖解可參考下列網址：
http://pathmicro.med.sc.edu/mayer/gen-9.jpg

抗體親合力成熟的圖解可參考下列網址：
http://www.nature.com/icb/journal/v86/n2/images/7100160f5.jpg
http://www.unisi.it/ricerca/centri/sisbio/perneriweb/phil/14.JPEG

專一性抗體形成的圖解可參考下列網址：
http://genomebiology.com/content/figures/gb-2000-1-4-reviews1025-1.jpg