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列印日期:2024/07/18
肝癌治療後, 如何減少復發?
2024/04/28 12:31:37

資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會

肝癌治療後, 如何減少復發?

諮詢╱何明志(臺大醫學院外科教授、臺大醫院新竹生醫園區分院外科部主任、臺大醫院一般外科主治醫師)、梁嘉德(臺大醫學院內科臨床助理教授、臺大醫院內科部主治醫師)

撰稿╱黃筱珮、楊雅馨


肝癌是相當容易復發的癌症,即使經過手術、電燒等根除性治療,術後第一年的復發率仍約20%,5年的復發更可能高達70%!想減少復發率,可以怎麼做?

 

前民進黨主席施明德因肝癌復發,於2024年初病逝,享壽83歲。他於早年受訪時提到自己是B肝帶原者,爾後定期追蹤,於2006年發現罹患肝癌接受治療。唯2024年仍因肝癌復發病逝,令社會惋惜,同時也讓各界注意到肝癌易復發的難纏特性。除了定期追蹤、早期發現早期治療,有沒有什麼方法能夠減少肝癌復發?

國人對肝癌絕不陌生,在2004年以前,肝癌長期為台灣癌症死因之首,之後雖被肺癌超越,仍長期為癌症第二大死因,每年約7千多人死於肝癌。罹患肝癌的人數每年則約1萬多人,顯見肝癌一直是國人重要的健康議題。
  
肝癌術後5年 復發率高達7成


一旦確診肝癌,有許多治療方式,不過不管採用哪種治療,後續仍需定期追蹤、密切觀察,因為容易復發是肝癌的特性。過去研究即發現,採取根除性治療後第一年約有2成的肝癌病人復發,5年內則有高達5~7成肝癌病人復發,不復發的肝癌病人反而是少數,治療後10年以上仍復發的亦不少見。

雖然容易復發是肝癌病人普遍需要面對的問題,不過只要早期發現,就能提升治療成效,加上現在肝癌治療方式愈趨多樣性,不論是開刀、局部消融、放射治療、栓塞或藥物,只要病人的肝臟機能不要太差,都有機會接受各式治療,控制住病情。肝癌並非絕症,而是像「慢性病」一樣,即便復發,經過妥善治療得以再存活5年、10年以上並不困難。


肝癌容易復發主因為風險因子不易消失

肝癌容易復發,主要是肝癌的風險因子如慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝炎等,並不因腫瘤治療好就消失。上述風險因子會進一步引起慢性肝炎,易使肝細胞產生變異,這些變異慢慢累積最後就形成癌細胞,亦即「慢性肝炎、肝硬化、肝癌三部曲」。雖然除去了肝癌,但只要上述風險因子未消除,原本的肝臟仍存在有基因變異的細胞,或肝臟整體環境仍適合癌細胞生長,肝癌就可能復發。

此外,肝癌復發與否也牽涉到原本病情、肝癌治療方式、肝腫瘤大小、肝癌期別等因素,每個人情況皆不同。


整體來說,肝癌復發與以下因素有關係:

確診時癌細胞已轉移:

即使是透過電腦斷層(CT)、磁振造影(MRI)檢查,若腫瘤有小於0.5公分的細微轉移,就可能看不到,這些在影像上抓不到的微小腫瘤可能在病人接受手術治療後又長大,形成新的肝癌病灶。

有慢性肝病:

原本有慢性B、C型肝炎或肝硬化的慢性肝病患者,肝內本來就存在容易癌化的突變細胞,一段時間後可能又長出新腫瘤。根據研究,B肝帶原者如肝炎持續發作,有15~20%會發生肝硬化;感染C型肝炎病毒至少會有一半以上變成慢性肝炎,其中約20%會導致肝硬化,而肝硬化者每年有3~5%會發生肝癌。因此,除了針對肝癌治療,也要針對B、C型肝炎病毒治療才能降低復發風險,但風險無法降到零,因為過去遭到病毒傷害以致突變的細胞仍存在,還是有機會「作怪」。

至於如何確定肝癌復發是上述哪種原因造成?一般而言,如果肝癌在手術前就已有影像檢查看不出的微小轉移,或治療範圍不夠廣,多半在手術或局部治療後2年內就會在原先治療位置附近「現蹤」,此局部復發大部分會在術後2年內復發。而原有慢性肝病的病患,後續復發的位置在剩餘肝臟內的範圍都可能會有機會。

儘管復發的成因不同,但目前採取的治療策略並無差異。


肝癌治療方式:

肝癌的根除性治療包括肝臟移植、開刀切除、局部消融治療(電燒、微波),以復發率來說,上述幾種治療方式以肝臟移植的復發率最低,因為移植時已把肝腫瘤及不健康的肝臟全部移除了。其次是手術,如果腫瘤切除得夠乾淨,復發率也較低。局部消融治療近年來有長足進步,能把癌細胞盡可能燒掉,2~3公分以下的肝腫瘤經局部消融治療後,復發率與手術相當,但整體而言局部復發機率仍較手術稍高一些,尤其若腫瘤偏大時,更容易無法完全清除腫瘤造成後續復發。

其它如經肝動脈栓塞、放射治療並非根除性治療,標靶藥物及免疫藥物治療僅有極少部分病人可以達到治癒,復發率仍遠高於根除性治療。

 


腫瘤大小及特性:

一般而言,肝腫瘤愈大愈易復發,數量愈多也較易復發。還要考慮腫瘤有沒有侵犯血管,一旦侵犯血管轉移機率高,復發率也高。另外要看肝腫瘤細胞的分化程度,分化好,代表其特性和外觀都與正常的肝細胞接近,復發率較低;若分化程度不好,偏向原始細胞,肝細胞特徵不明顯,復發機率高。

肝癌期別:

肝癌愈晚期愈易復發。以臺大醫院的經驗,第一期病人手術後1年內復發率約5~10%,第二期病人1年內復發率則提高至10~20%。

如何降低復發率?
治療慢性肝炎


如何降低肝癌復發率是近幾年醫學界努力研究的方向,目前最有證據力的作法就是妥善治療B型、C型肝炎病毒。2012年由國家衛生研究院與多家醫院合作,運用「全民健康保險學術研究資料庫」進行全國性的族群資料追蹤,證實B型肝炎相關的肝癌病人手術後接受口服抗病毒藥物治療,可以有效減少約3成復發機會,並有效減少整體死亡率。

因此,有B型、C型肝炎病毒的病患應接受抗病毒藥物治療,盡可能控制病毒量、消滅病毒,特別是C型肝炎的病患,因為C型肝炎抗病毒藥物可以根除C肝,進而降低肝癌的產生與復發。

遠離其他肝癌風險因子也有幫助,例如有酒精性肝炎者必須徹底戒酒。脂肪肝在疾病發展過程中也可能引起非酒精性脂肪性肝炎

(non-alcoholic steatohepatitis, NASH),也會增加肝癌的發生率。若能積極減重、飲食控制、避免攝取含糖飲料及酒精、規律運動及控制好三高,也能逆轉脂肪肝,減少肝癌的風險。


如何降低復發率?
手術後給予附加治療


近年也有國內外的醫學團隊嘗試於肝癌手術後加上附加治療,期能減少肝癌復發,例如術後給予「免疫加標靶」治療。一項名為IMbrave050的三期臨床試驗,針對早期但復發風險高的肝癌病人,於手術或電燒治療後,接續使用atezolizumab(癌自癒,免疫檢查點抑制劑)及bevacizumab(癌思停,標靶藥),結果顯示相較於手術後僅積極追蹤的病人,用藥的病人術後一年的復發率可降低3成左右,但長期追蹤結果仍待觀察。

還有其它做法也在研究中,例如肝癌手術後加上栓塞治療,或手術後加上干擾素、免疫治療或合併治療。亦有更新的研究:在手術前即開始使用免疫藥物,希望先清除癌細胞,並期待免疫治療反應可延續至術後,使療效持久、降低復發率。但不論是哪一種附加治療方式,都還在研究階段,尚未獲得國際公認可降低肝癌復發率。


對抗肝癌高復發特性 定期追蹤保平安

面對肝癌高復發率的難纏特性,目前國內外的標準作法就是治療後定期追蹤。具體方式是依其復發機率決定追蹤頻率,通常術後二年內是復發率最高的期間,建議3個月追蹤一次,若追蹤二年未復發,追蹤的頻率就與慢性B、C型肝炎帶原者差不多,約每半年一次,如果有肝硬化則視情況縮短追蹤頻率。

有些病人會疑惑:「這樣的間隔追蹤,會不會來不及處理復發的腫瘤?」一般而言,肝癌體積倍增的平均時間約4至5個月,只要定期追蹤,即使有腫瘤復發,診斷時還有約7成仍屬於早期腫瘤,有機會接受根除性治療。

每次追蹤至少要做血液及影像檢查,兩種檢查都做可降低漏掉復發腫瘤的機率。其中驗血是篩檢肝癌最簡便的方法之一,主要是驗血清中的「甲型胎兒蛋白」(AFP),不過除了肝癌以外,急性肝炎恢復期或懷孕時,AFP都會上升,且早期肝癌病人約3~4成AFP數值不會升高,因此即使AFP數值正常,仍不能完全排除肝癌的產生或復發。

近來肝癌還有另一個腫瘤指標「異常凝血酶原(Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-II, PIVKA-II)」。PIVKA-II為異常的凝血因子,通常在缺乏維生素K或是服用某些抗血栓藥物時濃度會增加,而肝癌患者可能因維生素K的生成機制受損,導致PIVKA-II持續累積、濃度上升。若合併AFP及PIVKA-II檢驗,可提高肝癌篩檢敏感度至80%。目前健保給付醫院此一檢查為每年兩次,但最精確的診斷仍需配合影像檢查。

 


磁振造影檢查可精準診斷肝癌

影像檢查的工具則包括腹部超音波、電腦斷層檢查及磁振造影等。一般來說,當超音波發現肝臟有可疑病灶,而電腦斷層也難以判斷是否為惡性腫瘤時,才需要做磁振造影檢查,但以準確度來說,磁振造影確實更精準,現在還有針對肝臟的造影劑「Primovist」,比起傳統的「Gadolinium」顯影劑,更能偵測出肝臟局部病灶;且Primovist的代謝50%由膽汁排出,另外50%由腎臟排出,和Gadolinium完全靠腎臟排出的代謝模式不同,較不影響腎臟功能。此一檢查已通過健保給付,唯須符合特定條件:(1)肝癌高危險病人(含肝癌根除性治療後)合併AFP>100ng/mL,或AFP>20ng/mL且一年內呈現兩倍以上上升趨勢,或PIVKA-II(>40mAU/mL)腫瘤標記異常上升,唯超音波、電腦斷層未偵測到肝癌。(2)經治療後肝硬化或肝癌之病人,電腦斷層顯示疑似肝腫瘤,但無法確診或排除肝癌。每年以申報一次為限,其餘狀況必須自費負擔。

總之,肝癌即使復發,只要早期發現,腫瘤還小、數量不多或沒有轉移時,仍有許多方法可選擇。臨床上許多肝癌病人面對多次復發的衝擊,但一路上就像「打怪升級」一樣,過關斬將,活到8、90歲的依然不在少數。目前醫界也針對如何提早預測肝癌復發風險積極研究中,即便無法阻止復發,希望藉由更具體的預測復發指標來提早發現、治療,病友只要保持信心,有朝一日定可戰勝肝癌。


全新血液腫瘤標記
預測肝癌術後復發新指標


與肝癌腫瘤標記AFP和PIVKA-II的機轉不同,臺大醫學院教授、中研院陳培哲院士所主導的一項研究,透過NGS次世代基因定序技術找到全新的B肝相關肝癌血液腫瘤標記。當B肝病毒感染肝細胞時,其病毒DNA會隨機嵌入宿主肝細胞基因體內,產生獨特的「病毒宿主嵌合DNA序列」(vh-chimera DNA),且腫瘤細胞生長代謝時,會將其基因體釋放至周邊血液。團隊研究發現,B肝肝癌患者術後2個月,血中vh-chimera DNA呈現陽性者,未來一年肝癌復發機率較高。此研究成果2020年已發表於《肝臟學》(Hepatology)期刊。這項技術未來若應用於臨床,可做為病人追蹤及治療之參考。