傳明酸抑制黑色素的作用機轉

傳明酸抑制黑色素的作用機轉-在有角化細胞存在下對體外培養的人的黑色素細胞的作用
出版的期刊:Journal of Health Science. 53(4) 389-396(2007)
作者群: Kazuhisa、Yasushi Tomita
研究單位：日本名谷屋大學，醫學院皮膚科

傳明酸能減少黑色素細胞的黑色素的形成，但是作用機轉並不清楚。所以本實驗主要是看傳明酸在有角 化細胞和無角化細胞存在下對黑色素細胞的作用。傳明酸在0.5Mm到5Mm的濃度下對酪胺酸酶的濃度並沒 有影響，酪胺酸酶是黑色素合成的主要酶素，然而在角化細胞存在下傳明酸會降低酪胺酸酶的活性，因 此發現傳明酸抑制黑色素合成的作用不是直接作用在黑色素細胞上，而是抑制存在角化細胞中的一種黑 色素活化因子。

在角化細胞介質的分餾法中發現，刺激黑色素活性的物質分子量大約為54000。以抗uPA 的抗體能夠抑制角化細胞uPA(urokinase type plasmingogen activator)的產量，而降低因角化細胞存 在下而誘發的酪胺酸酶活性增加和和黑色素細胞大小的改變。所以此研究指出傳明酸抑制黑色素細胞合 成黑色素的作用主要是透過抑制plasminogen/plasmin 系統是干擾角化細胞和黑色素細胞之間互動。

介紹introduction:

黃褐斑是種黑色素過度形成的症狀，主要為淺到灰咖啡色的斑，呈對稱性長在女性的兩邊臉頰上。雖然 病理機轉到目前還不是很清楚，但是促黃體素和黃體素是可能是影響的原因，因為吃避孕藥和懷孕的女 性容易長黃褐斑，但停經後的婦女則不會長。

然而黃褐斑也會因紫外線特別是陽光的UVA所引起，治療的 方法包含外用的除斑劑，Hydroquinone和化藥用的去角質劑如甘醇酸，最近口服和外用的傳明酸已經廣 泛的被用來改善黃褐斑。Plasmingen 存在人的表皮基底細胞中，當體外培養的角化細胞會產生 plasminogen activator (PA)，而眾所皆知的是服用口服避孕藥和懷孕都會引起血液中PA濃度的升高。

我們認為角化細胞所分泌的PA和黑色素過度形成有關，而理論上傳明酸就是作用在這個機轉。人類的角 化細胞雖然生產兩種PA、uPA(urokinase type PA) 和tPA(tissue type PA)，但是只有分泌單縺的uPA (sc-uPA ,single chain plasminogen activator) 。uPA被認為與角化細胞的成長、分化和轉移有關， 如同自體分泌的作用，另一方面人體的黑色素細胞主要生產tPA但很少生產uPA。

然而傳明酸在只有黑色素細存在下並不會抑制黑色素的合成，一直以來uPA和傳明酸抑制黑色素形成的機轉一直沒有被研究，因 此我們來研究調查，角化細胞活化黑色素細胞的作用和傳明酸針對培養的人體黑色素細胞的藥理作用機轉 ，以此來釐清傳明酸用來治療黃褐斑的效用。

原料和方法Materials and methods:

原料 materials
黑色素細胞的培養 melanocyte cultures
角化細胞的培養 keratinocyte cultures
螢光染色和形態學 immunofluorescence staining and morphometry
酪胺酸酶活性的測定 assay of tyrosinase activity
KCM的製備 preparation of KCM

結果results:

在有角化細胞存在的環境(KCM)，傳明酸對體外人類黑色素細胞形態的影響黑色素細胞存在肌膚的基底層 ，主要呈雙角的紡垂體。但在有角質細胞存在的狀況下則呈現多角形，因為在有角細胞的存在下TRP-1的 量會增加(黑色素合成的酵素之一). 在有KCM(15ug protein/ml)存在下的，酪胺酸酶和黑色素細胞大小 的改變。黑色素細胞中酪胺酸酶的活性在KCM狀況下兩天後很明顯的增加、黑色素細胞的直徑，觸角的數 量和細胞範圍也明顯的增加。KCM含有刺激黑色素活性的作用。

發現抗uPA抗體的濃度愈高對酪胺酸酶的活性抑製作用愈強，而且對黑色素細胞直徑變大和 範圍擴大也有明顯的抑製作用。但是不會影響黑色素細胞的數量。
傳明酸對KCM狀況下的黑色素細胞的抑製作用
傳明酸確實能夠抑制由角細胞引起的酪胺酸酶活性增加的作用，但不影響黑色素細胞的活性。

討論:

傳明酸在臨床上以體內吸收的方式用來當止血劑使用已經超過30年，同時也以用來治療皮膚濕疹、蕁麻 疹和藥物引起的皮膚過敏和毒性作用。也有以口服方式來治療皮膚癢和腫大和紅腫。主要的作用是因為 其所含的w-amino acid 型的抗plasmin 製劑作用在溶血系統，以抑制PA的作用而使plasminogen 無法 轉換成plasmin，(此作用機轉是傳明酸與plasminogen 結合成一個可逆性的複合物而使PA無法將 Plasminogen 轉換成plasmin。)另外一個觀點是傳明酸與plasmin形成一個可逆的化合物而抑制了 plasmin對血栓的溶解作用而達到止血的功能。

本研究證明在KCM的影響下，sc-uPA在生理正常的濃度下(74.9+-0.7ng/ml)會刺激酪胺酸酶 的活性和使黑色素細胞的直徑變大。而且sc-uPA對黑色素細胞的外分泌(細胞間的訊息)調節 和細胞的自體分泌有關。傳明酸抑制黑色素細活性的濃度為1-5Mm 相當於體外抗plasmin濃度的100倍以 上。

因此被認為傳明酸的作用主要是抑制sc-uPA與細胞膜的接受器的結合，而不是抑制酵素的活性。 sc-uPA 和 tc-uPA在細胞上都有接受器存在(類以EGF成長因子)由於其N-terminus 在Kringle 的位置。 所以被認為是lysine在Kringle 位置的結合點。然而傳明酸是lysine的衍生物，所以能夠佔據這個位置 ，因此讓sc-uPA無法與黑色素細胞結合而達到抑制黑色素的作用。另外證明sc-uPA並沒有抑制酵素的作 用，但是在被plasmin 轉變成tc-uPA之後也會促進黑色素酵素形成。

黑色素細胞被角化細胞存在下引起的黑色素生成作用能受傳明酸來抑制，是由傳明酸結合黑色素細胞 lysine 位置而產生的作用。sc-uPA，tc-uPA接受器在許多的細胞都有發現到，都證明跟EGF生長位置 有很強的親和力。角化細胞所分泌sc-uPA，tc-uPA對黑色素細胞形成黑色素有調節的作用，主要是由於 訊息接受器這條作用路徑的機轉。sc-uPA的濃度在sub-confluent 比在confluent 角化細胞的培養下高 ，以此推衍uPA mRNA 濃度在成長的刺激下所造成的分泌增加。KCM在角化細胞的成長期對誘發酪胺酸酶 活性增加的能力比非角化細胞成長期強烈。因此成長期的角化細胞對黑色素細胞合成黑色素佔了一個很 重要的地位。

我們發KCM的環境下會刺激黑色細胞的活性，這個作用會被抗uPA抗體所抑制，因此證明uPA是人類黑色素 合成的重要因子。Plasmin 活化分泌phospholipase A2的前趨物，phospholipase A2參與花生四烯酸 ( Arachidonic Acid )的合成，花生四烯酸是黑色素生成因子(如前列腺素Prosglandins 和白三烯素 leukotrienes)的前趨物。

Plasmin也參與成纖母細胞生長因子(bFGF)的分泌，bFGF是強力的黑色素細胞成長因子，因此Plasmin 對細胞的活性勝肽的產生和轉譯因子的磷脂化有關而被認為與白血球細胞生長激素（cytokines）的分化 的表現和活化有關聯。

所以plasmin藉由角化細胞影響黑色素細胞的路徑而刺激黑色素的形成。因為傳明酸抑制 plasminogen activator (PA)的活性，所以傳明酸抑制黑色素的效用主要為抑制PA活化黑色素細胞的作 用。然而其他促黑因子例如MSH(Melanocyte stimulant factor、和幹細胞因子(SCF stem cell factor) 也發現在黑色素過多的病人上。

總結，由角化細胞所分泌的sc-uPA會增加黑色素細胞的活性，所以傳明酸是以抑制sc-uPA的作用來達到減 低黑色素過度形成的作用機轉。

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