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基因檢驗也難解癌症
2017/05/03 05:17
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癌症的基因分析技術雖然有所進展,仍有一段很長的路要走。

撰文/瓦普納(Jessica Wapner)
翻譯/黃榮棋

自從1995年癌症基因檢驗進入臨床應用至今,已經走過漫漫長路,當時科學家發現了兩個基因(BRCA1與BRCA2)突變,暗示著基因在制定治療方針上扮演關鍵角色。女性若攜帶這兩個突變基因的其中一個(而且有乳癌或卵巢癌家族史),罹患乳癌或卵巢癌的機率會比一般人高。至今這個高風險族群中,有一些人選擇在惡性腫瘤還未出現前,就切除乳房與卵巢。 


20多年來,研究人員已知大部份癌症源自基因變異。對於乳癌、肺癌或直腸癌等惡性腫瘤,癌症基因檢測已成為臨床上檢驗癌症的標準工具,因為以此獲得的資訊可協助制定治療方針,目前臨床上已有一定數量的藥物能用來對抗幾種最常見的基因突變。但仍有許多癌症相關的基因突變仍無藥可救。事實上,人們對於基因變異在癌細胞生長過程所扮演的角色,所知不多。針對不同癌症進行的複雜基因分析,明列了基因突變的詳細資訊,但這些猶如百科全書的龐大資訊卻很少能幫助臨床醫師確立治療方針。至目前為止,美國食品及藥物管理局(FDA)只核准了29項會直接影響治療結果的特定基因突變檢驗。 


幾項主要的研究計畫正努力想找出更多適用標靶藥物的基因突變,並蒐集資訊以幫助臨床醫師找到更多適合癌症患者的標靶治療。美國總統歐巴馬在今年初宣佈一項10億美元的「國家癌症登月計畫」,其中就包含這方面的資助。但這項計畫龐大且複雜,在大多數罹癌患者真正獲得革命性願景的醫療之前,遺傳知識與患者利益的差距可能仍會持續擴大。美國國家癌症研究院癌症流行病學與遺傳學部主任千諾克(Stephen Chanock)說:「我們現正處於過渡期。」 


致癌的兩大類突變


誘發癌症的基因突變可分為兩大類:第一類是從父母方遺傳到生殖細胞系突變;第二類是因為老化、抽菸或其他環境影響所造成的體細胞突變。基因變異雖然常會衍生為惡性腫瘤,但生殖細胞系突變相對而言並不常見,大多數人罹患癌症的原因來自體細胞突變。 


大部份體細胞突變證實無害,許多體細胞突變會被身體的品管機制加以修復。但有些卻會引起災難,讓細胞不斷增生。人體許多基因會轉譯成蛋白質以執行諸多細胞工作,而癌細胞中有害的突變基因所製造的蛋白質,可能會促進癌細胞過度增生,或是抑制正常的細胞調控機制使癌細胞不受控制。引發腫瘤生長、存活的關鍵突變稱為驅動突變(driver mutation);其他看似不重要像是「搭便車」的突變稱為附隨突變(passenger mutation),科學家尚未確定究竟需要多少驅動突變才能促進癌症發生。 


對抗突變困難重重


要釐清哪種基因突變對特定腫瘤的形成具重要性並不容易,但在1990年代末期,研究人員對特定癌症的基因突變這方面的知識已有進展。其中最早發展的療法,是抑制慢性骨髓性白血病驅動突變的化合物imatinib mesylate(商品名基利克),以及針對會造成約1/4乳癌病例的HER2突變的trastuzumab(商品名賀癌平),其他客製療法隨後也跟著出現。過去三年來,肺癌患者經常會接受稱為ALK基因的檢驗,這類患者中有高達7%的人因為遺傳上的差錯,ALK基因與其他基因連結起來製造出驅動癌症生長的異常蛋白質。能阻斷這種突變的藥物,通常比傳統化療更能有效減緩疾病進程,但抗ALK突變的藥物對ALK基因正常的患者無效。 


例行的基因檢驗對罹患黑色素瘤的皮膚癌患者也有幫助,約有一半的黑色素瘤患者會出現BRAF基因突變,使癌細胞從原發腫瘤轉移到身體其他部位,2011年FDA核准了第一種可抑制突變BRAF蛋白質的藥物。最近一項研究發現,將近80名對這種新藥有反應的黑色素瘤轉移患者,平均存活兩年,遠比同類癌轉移患者的5.3個月長得多。有時候某個特定突變可讓臨床醫師避開選擇某些處方用藥,舉例來說,直腸癌患者若有KRAS或NRAS基因突變,通常就不會對某些藥物有反應,因為這些基因突變使藥物失效。 


但若想要更進一步,就會遇到某些障礙:光找到癌症的基因變異還不夠,這個變異得是癌細胞生長與存活所需的關鍵才行;我們也必須有可靠的檢驗方法,來檢驗基因突變以及發展相應的治療方針。後來發現要做到這些要求無疑是項艱鉅的任務:除了釐清癌症驅動突變有難度之外,研究人員也必須知道哪些突變的作用出現得比較晚。由於腫瘤生長時可能會出現新的突變,因此每一次出現異常變化,都意味著出現全新的驅動突變與附隨突變。所以當某種藥物失效時,基因檢驗可讓醫師做出不同的選擇。 


研發藥物來阻斷驅動突變也同樣不簡單。許多體細胞突變製造的異常蛋白質會出現在癌細胞表面,這是藥物容易到達的地方。但有些則是深埋在癌細胞裡,而小到可以穿透細胞的藥物通常又太小而無法與目標蛋白質結合,這個限制讓最常見的驅動突變難以對付。 


而可成功阻斷體細胞突變的藥物,能延長的生命期也短得可憐。針對某特定驅動突變的藥物即使能讓腫瘤萎縮,但只要留下一個具抗藥性的癌細胞,這個癌細胞就可以增生、變成有抗藥性的腫瘤。或許某些癌症需要利用多種藥物來治療。但每新增一種藥物,就伴隨新的代價與可能的副作用。評估藥物是否可以阻斷突變需要進行臨床試驗,但要找到夠多的病患願意而且能實際參與,需要花上一段很長的時間。 


願景與現實之間的鴻溝 


癌症通常是依據原發於身體的特定部位來界定,但我們現在知道,誘發身體某部位癌症的突變,有時也與出現在其他部位的癌症有關。傳統上應用於治療某種癌症的藥物,或許對其他因相同基因突變而產生的癌症也有用。舉例來說,把兩種證實對HER2基因突變所誘發的乳癌有效的藥物(trastuzumab與lapatinib),讓帶有同樣基因突變的直腸癌末期患者服用時,有將近一半的患者活了大約一年,這已經算是非常久了。這樣的關聯雖然不常見,而且也才進入初步研究階段,卻也意味著,或許該重新思考癌症標準定義了。 


美國國家癌症研究院於去年8月推動了一項稱為MATCH的新合作研究計畫,這項研究預期會有840名志願者參與,目的是讓臨床醫師取得所需數據,根據腫瘤所攜帶的遺傳資訊來提供處方給更多病患。研究人員會為將近5000份腫瘤樣本的DNA加以定序,尋找是否有適合標靶藥物的基因突變。 

試驗剛開始時,符合資格的患者接受了10種基因藥物組合的其中一種,而目前藥物組合已擴充到24種。同時美國腫瘤研究協會也預先提供200萬美元給一項名為GENIE的兩年研究計畫,以同時蒐集來自美國與歐洲七個主要癌症中心、幾千位患者的腫瘤遺傳資訊與治療結果。這個跨國資料庫旨在提供研究人員多重用途的資訊,包括確立更多適合標靶藥物的突變,以及找出可以協助診斷或做為腫瘤分期的標記。 

這樣的努力預示著,提供給癌症患者的客製化基因醫療照護,未來將會有所進展。但究竟可以多快產生有意義的改變,目前還是飽受質疑。此外,如果製藥公司把重心轉移到其他例如免疫療法的新興療法,標靶藥物的推動也可能會受到影響。所有這些挑戰正帶動著研究方法、藥物設計以及基礎設施的發展,加速擴張精準遺傳醫學,然而精準醫學願景與現實狀況之間的鴻溝,目前依舊大到令人氣餒。 

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