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幹细胞治療類風濕性關節炎:改善疼痛和阻斷惡化
2019/03/21 02:18
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類風濕關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性炎症性關節病,以關節持續滑膜炎和全身炎症為特徵。主要病理機制在於涉及多種免疫細胞的異常激活,導致持續慢性炎症;炎症刺激成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)具有侵襲性,可導致關節損傷和破骨細胞活性增強介導過度的骨吸收[1, 2]。

 

在美國,超過5000萬成人和30萬兒童患有某種類型的關節炎。這在女性中最為常見,並且隨著年齡的增長而發生的頻率也越來越高。

常見的關節炎症狀包括腫脹、疼痛、僵硬和活動範圍縮小,可能會在幾年內保持不變,但隨著時間的推移,會出現不斷地加重。嚴重的RA會導致不能進行日常活動,使走路或爬樓梯變得困難。RA除了小關節破壞外,還可以侵犯皮膚、眼睛、肺、心臟、腎臟、唾液腺、神經組織、骨髓血管等組織器官。

RA不同於骨關節炎,RA屬於自身免疫性疾病,常常破壞四肢的小關節為主;而骨關節炎是雖然也有慢性炎症,但不屬於自身免疫性疾病,病變部位以大關節為主。

目前,RA的治疗主要依赖于非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和改良型抗风湿药物(DMARDs),这些药物能显著改善患者的症状;然而,长期使用这些药物会导致严重的不良反应,包括感染、骨髓抑制、肝肾功能损害。虽然一些生物制剂取得不错的疗效,约30%的患者在试验中对治疗没有满意的反应。即使达到临床缓解,软骨和骨损伤也继续进展。

因此,一個具有挑戰性的目標是通過永久免疫耐受誘導炎症緩解,防止關節結構持續惡化,並修復現有損傷。

 

由於免疫細胞來源於造血幹細胞,是造血幹細胞的子代細胞,因此推測RA中可能存在造血幹細胞的功能缺陷,導致子代的免疫細胞異常持續激活,不能識別友軍和敵軍。

RA患者的骨髓CD34+細胞數量較少,具有缺陷的克隆形成潛能,而且體內腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能加劇骨髓幹細胞的損傷[3]。循環造血幹/祖細胞(HSPC)也減少,大約10-15%的HSPC表現為增殖障礙,出現定向細胞分化障礙,同時伴隨著端粒長度變短[4, 5]。

一个涉及15个临床中心76名难治性RA患者的临床研究显示自体造血干细胞移植治疗难治性RA有较好的耐受性,并在短期内取得相当积极的反应;大多数患者有显著的反应,超过50%的患者在12个月内达到了美国风湿病学会的50%的改善(ACR50);健康评估问卷(HAQ)在18个月内显著减少;与RF阳性患者相比,RF阴性患者对HSCT有更良好的反应。然而,大多数患者在6个月后出现了疾病发作[6]。即使纯化自体造血干细胞后再进行移植,也同样面临着大多数RA患者复发的问题[7]。

這說明自體造血幹細胞治療RA患者的長期療效不好,可能患者局部存在一些影響造血幹細胞正常分化為免疫細胞的因素。因此,可以採用異體健康的造血幹細胞移植治療難治性RA[8]。

 

MSCs具有強大的免疫調節功能,可以通過一系列機制調節炎症反應,包括適應性免疫反應和先天免疫反應。這包括抑制T細胞的增殖和功能,抑制B細胞,抑制樹突狀細胞的成熟,促進巨噬細胞向抗炎表型的極化,以及抑制NK細胞,誘導CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞(Tregs)[9, 10]。

動物實驗研究提示MSCs治療RA的機制包括:(1)降低血清中炎性細胞因子和趨化因子的濃度;(2)減少抗原特異性Th1/Th17的增殖,轉移淋巴結和關節中的Th1/Th2類反應;(3)誘導抗原特異性CD4+CD25+Foxp3+T細胞(Treg細胞)或TR1(IL-10+CD4+)細胞的產生;(4)抑製成纖維細胞樣滑膜細胞(Flss)和破骨細胞的活化。

在RA患者中,MSCs能抑制免疫反應,同時促進調節性T細胞(Treg)的增殖[11]。成纖維細胞樣滑膜細胞(Flss)和破骨細胞的活化也參與了RA的發病機制。MSCs也能抑制FLSS的增殖、侵襲和炎性因子的分泌[12, 13]。MSCs對NFκB配體的受體激活劑誘導的破骨細胞分化有很強的抑製作用[14]。MSCs還能抑制RA患者的巨噬細胞的極化,使巨噬細胞從炎症類型轉變為抗炎類型,從而改善局部炎症微環境[15]。

但是RA患者骨髓MSCs的增殖能力、遷移能力、免疫抑制能力和表達分泌血管內皮生子因子的量均有所下降[16, 17]。RA患者骨髓MSCs的增殖潛能降低與端粒長度過早丟失有關[16]。RA患者骨髓MSCs因低表達CCL2蛋白而導致MSCs的免疫抑制功能受損[17]。因此,異體健康的MSCs成為治療RA的必然選擇。

4例RA對DMARDS和至少1種抗腫瘤壞死因子α藥物耐藥的患者,靜脈注射異體健康骨髓MSCs 是安全的,3/4的患者在移植後1個月和6個月時血沉、疾病活動評分(DAS)和疼痛視覺模擬評分(VAS)評分均下降;2例患者病情改善後分別在7個月和23個月時復發,2例患者無應答[18]。2018年我國的一項臨床研究顯示MSCs治療活動期RA患者,療效好的患者體內的干擾素-γ的濃度比較高(>2pg/ml),對MSCs沒有反應的患者體內的干擾素-γ的濃度很低,療效和乾擾素-γ的濃度成正相關變化[19]。

136例活動期RA患者除接受DMARDs外,靜脈注射臍帶MSCs (每人4千萬個MSCs,1-2次),與對照組36例(DMARDs治療組)相比,均有明顯的臨床改善;療效維持3~6個月,且與外周血中Tregs比例增高相關[11]。在這個研究中,發現外周血Treg細胞的數量可以作為療效的客觀指標之一,Treg細胞的數量恢復到正常或者接近正常水平,RA的症狀緩解就較明顯。

Treg細胞在免疫系統中非常重要,能維持免疫平衡和誘導免疫耐受。如果Treg細胞數量減少,不能限制效應性T細胞的攻擊性,導致不能維持免疫平衡,那麼將出現自身免疫性疾病。如果額外補充Treg細胞或者促進Treg細胞的增殖,使免疫重新恢復平衡,則不出現自身免疫疾病(見圖)。

在一項多中心、劑量遞增、隨機、單盲(雙盲)、安慰劑對照的Ib/IIa期臨床試驗中,46例活動期難治性RA(至少兩種生物製品無效)患者靜脈注射異體脂肪MSCs (Cx611),總體耐受性良好,3個月內沒有毒性證據;但3個月後這種趨勢並不持久,這表明RA的細胞治療需要重複給藥[20]。另外,在9名患者身上檢測到了針對脂肪MSCs的抗HLA-I類抗體,但是沒發現抗HLA-II類抗體[20]。在這個臨床研究中,最常見的不良反應依次為發熱(9例,17%)、呼吸道感染(8例,15%)、頭痛(6例,11%)、尿路感染(6例,11% )、噁心(5例,9%)、關節痛(3例,6%)、乏力不適(3例,6%)和嘔吐(3例,6%)。

2018年韓國報導臍血來源的MSCs 治療9名RA患者的Ia期臨床試驗,單次靜脈注射2千5百萬、5千萬、1億三個劑量,治療4週後,9名RA患者的DAS28-ESR評分從4.53±1.35降到2.93±1.22、疼痛VAS評分從64.8±20.2降到46.9±29.1;而且最高MSCs劑量組的炎症因子下降最明顯[21]。

在蛋白多醣誘導的關節炎小鼠關節內註射熒光素酶轉染MSCs,根據生物發光成像顯示,MSCs在關節內滯留最多4-5週,但是沒在關節腔外觀察到MSCs[22]。這說明MSCs在關節腔內能被機體關節組織所清除,這也提示需要反復多次注射才能維持療效。

總的來說,間充質乾細胞(MSCs)治療類風濕性關節炎(RA)的機制在於2點[23]:①,免疫調節,抑制免疫反應,消除炎症,促進Treg細胞恢復到正常水平,從而維持免疫的平衡;②,在免疫調節的基礎上,促進軟骨細胞和成骨細胞的增殖,抑制破骨細胞的活性,從而促進軟骨再生和破損骨組織的修復(見圖)。

綜上所述,同種健康異體的造血幹細胞(HSCs)和間充質乾細胞(MSCs)均是治療難治性RA的一種相對安全有效的方法基於MSCs具有較強的免疫調節能力和較低的免疫原性,更適合於難治性RA患者的治療。但是依然有少部分人不能取得很好的效果,可能在於患者體內的環境限制了MSCs的功能;而且大部分RA患者在一段時間過後,病情會復發,原因很可能在於輸入的MSCs並不能長期存活,需要MSCs反复長期使用。

已經破壞和變形了的關節,幹細胞也不能讓它恢復原來健康的模樣,但是相信幹細胞改善疼痛和阻斷惡化。

路,就在前方,但並不平坦!

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