Contents ...
udn網路城邦
Teriparatide(Forteo®骨穩)在骨質疏鬆症之治療角色
2011/07/26 06:41
瀏覽2,720
迴響0
推薦0
引用0

TeriparatideForteo®骨穩)在骨質疏鬆症之治療角色

花蓮慈濟醫院 藥劑科黃郁淳藥師

骨質疏鬆症(Osteoporosis)之特徵為骨密度降低、骨組織結構改變,導致骨骼鬆脆及骨折,尤其好發於髖骨、脊椎骨、腕骨等部位。在美國,估計約有1千萬人以上患有骨質疏鬆症 其中80 %為女,性。在藥物治療方面,主要包括補充鈣質及維生素D,以及使用bisphosphonatesalendronaterisedronate)、estrogensraloxifenecalcitonin等藥物,這些藥物皆屬於抗蝕骨作用劑,可藉由抑制蝕骨細胞(osteoclast)之活性,降低骨質流失。雖然抗蝕骨作用劑可增加骨質密度及降低骨折風險(極少大於50 %),但無法顯著增加骨骼質量,僅能達到穩定骨質之效果。Teriparatide為人類基因重組副甲狀腺素( recombinant human parathyroid hormone ),含有 34 個 胺 基 酸 [rhPTH(1-34)],和內生性副甲狀腺素(由84個胺基酸組成)具有生物活性之1 ~ 34個氮端胺基酸序列相同,為第一個可直接刺激骨母細胞(osteoblast)活性,促進骨質生成之藥品,於200211月在美國被核准於治療骨質疏鬆症。

藥理作用

內生性副甲狀腺素可藉由將鈣質由骨頭釋出、經由腎臟將鈣質再吸收、間接促進腎臟合成活性維他命D等作用,來維持體內鈣質濃度之恆定。Teriparatide和內生性副甲狀腺素可結合在相同的接受器,因而對於骨頭和腎臟具有相同的生理活性。副甲狀腺素隨著投予方式不同,可能產生促進骨質形成(bone formation)或骨質再吸收(bone resorption)兩種不同作用,分別可增加或降低骨質密度。在動物實驗中發現,每天投予一次teriparatide,刺激骨母細胞作用會大於蝕骨細胞的作用,而促進小樑骨與皮質骨之骨質生成;在人體內,以低劑量(20μg)每日投予一次teriparatide,對於骨骼具有同化作用(anabolic effect),其機轉包括:

刺激骨母細胞之活性、促進骨母細胞分化、防止成熟之骨母細胞凋亡(apoptosis)並延長存活期,進而增加骨母細胞之數目及功能,促進骨質生成,增加骨骼質量及骨骼強度。相反地,若每日持續性輸注,產生類似副甲狀腺亢進(parathyroidism)之症狀,反而會刺激蝕骨細胞之活性,使得骨再吸收作用大於骨形成作用,進而影響骨質密度。

藥動學特性

Teriparatide 以皮下注射後吸收良好,生體可用率約為95 %,血中濃度會隨著投予劑量增加而呈線性上升,皮下注射後,30分鐘達到最高血中濃度,排除半衰期為1小時,在2~3小時後降低至無法定量之濃度,為一吸收快速且排除快速之藥物,每日投與並無藥物蓄積之情形。

Teriparatide的全身清除率在女性為62/小時,男性為94/小時,顯示有肝臟及肝臟以外之清除作用。皮下注射後分布體積為1.7/公斤2,3

Teriparatide在輕度至中度腎功能不全之病人(Clcr 30 -72 m l/min)以單劑量投予後,其藥動學和腎功能正常者並無差異,因此不需進行劑量調整。在嚴重腎功能不全之病人(Clcr < 30 m l/min),曲線下面積及半衰期分別增加73 %77 %,最高血中濃度則不變,目前並無劑量調整之建議。

臨床療效及適應症

1673名有脊椎骨折病史之停經後婦女所進行之隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗,每日分別以皮下注射投予20 μg40 μgteriparatide或安慰劑,平均治療時間為18個月,研究期間所有病患僅能補充鈣質及維生素D,無併用其它影響骨骼代謝之藥品。研究結果中,在骨質密度方面,相較於對照組, teriparatide 投予20μg40 μg,分別可增加腰稚骨(lumbar spine)之骨質密度9.7 %13.7 %,另外在髖骨(hip)、股骨頸(femoral neck)及全身之骨質密度之增加,相較於對照組皆有統計上之意義。在骨折風險方面,相較於對照組,投予teriparatide 20 μg40μg,在新脊椎骨折分別可降低65 %69%之相對風險,在非脊椎之新骨折分別可降低35 %40 %之相對風險。和其他抗蝕骨作用劑在相似族群之研究結果比較起來,teriparatide不論在脊椎或非脊椎之新骨折皆有較高的相對風險之降低率;以新脊椎骨折而言,alendronate10 mg/天)可降低48 %之相對風險,raloxifene60mg/天)可降低30 %之相對風險。以非脊椎之新骨折而言,alendronate可降低20 %之相對風險 raloxifene僅可降低10 %之相對風險。進一步分析發現,使用teriparatide治療後所觀察到之療效和病患之年齡、治療前之骨質密度以及治療前脊椎骨骨折之數目無關。

對於原發性或性腺功能低下之男性骨質疏鬆症病患,在進行隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗後,也證實具有臨床效益,研究中每日分別以皮下注射20 μg40 μgteriparatide或安慰劑,最長治療時間為14個月,在治療3個月後進行評估,發現投予20 μg40 μg,可分別增加腰椎骨之骨質密度5.9 %9.0 %5。目前teriparatide在衛生署核准之適應症,主要是停經後婦女骨質疏鬆症具高度骨折風險者,以及男性原發性或次發性的腺功能低下之骨質疏鬆症且具高度骨折風險者。在健保給付規範方面,自9451 起修正施行之給付規定為:用於因嚴重骨質疏鬆症而造成二個(含)以上脊椎或一個髖骨骨折之患者、使用期限不得逾18個月、以X光或DXA形態測定時,應將壓迫性程度記錄於報告中、不得併用biphosphonatescalcitoninraloxifene及活性維生素D3等藥物。藥物不良反應使用teriparatide治療期間常見之副作用包括噁心、頭痛、暈眩、關節痛、腿部痙攣等,副作用之發生率和劑量有關,在臨床試驗中曾發現,噁心及頭痛是最常造成病患無法繼續接受治療的原因5。有些病患在前幾次開始治療時,給藥後4小時以內,可能會出現暫時性姿勢性低血壓,此症狀一般會在數分鐘至數小時內自行緩解且不影響療程之進行,為避免此暫時性低血壓之症狀,建議注射藥品時可讓病患採坐姿或臥姿來緩解。病患可能會有血中尿酸上升之情形,但並不具有臨床意義。

Teriparatide對血鈣之影響在不同臨床試驗中所觀察到之結果並不一致,雖然許多報告指teriparatide會使血鈣上升,但有些並未超過正常值之上限,另有報告則指出血鈣值不變或下降,血鈣上升可能和投予劑量有關。一般在給藥後約2小時,血鈣會暫時性上升,4~6小時達到最高濃度 ( 血 鈣 上 升 之 中位 數 為 0.4mg/dL),16 ~ 24小時後恢復到給藥前之血鈣值,目前在臨床試驗中並無觀察到持續性高鈣血症之情形,若一旦發現應立即停藥,並評估引起高鈣血症之原因,若病患在治療前已診斷出有可能造成高鈣血症之疾病,不建議使用teriparatide

警語及注意事項

在動物試驗中,觀察到teriparatide會造成老鼠罹患骨肉瘤(osteosarcomas)之發生率增加,推測可能和使用劑量及治療時間有關,雖然在人體臨床試驗中並未發現有骨肉瘤之案例,但藥廠仍提出警示,在治療前若有罹患骨肉瘤之危險性的病患,例如患有Pagets disease、不明原因之鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)增加、兒童或青少年伴隨有開放性骨垢板(open epiphyses)、曾接受過涵蓋骨骼的放射線治療等,皆不可使用teriparatide。此外,患有骨質疏鬆症以外之其他代謝性骨骼疾病、轉移性骨癌或骨惡性腫瘤等病患,也應避免使用teriparatide。由於藥品上市前之臨床試驗並未有2年以上之療效及安全性評估,因此不建議使用teriparatide超過2年。

建議劑量及使用須知

Teriparatide在臨床試驗中所使用的劑量20μg40μg,雖然投予40μg所增加的骨質密度高於20μg,但兩種劑量對於骨折危險性之降低有相似之療效,投予40μg反而具有較高之副作用,因此,目前teriparatide之建議劑量為每天皮下注射20μg一次。在起始作用(onset)方面,男女性骨質疏鬆症患者,以20μg之劑量每天皮下注射一次,連續治療三個月後,即可觀察到腰椎骨之骨質密度有顯著之上升。

Teriparatide充填於注射筆中,藥品含量為750μg/3 ml,皮下注射於大腿或腹部,每次投予皆需更換新的注射針頭。Teriparatide須於2 ~ 8冷藏存放,不可將藥品冷凍。藥品外觀為澄清無色液體,若出現顆粒、混濁或變色皆不可使用每支注射筆可連續使用28天,超過28天仍未使用完之藥品應丟棄不可再使用

結論

Teriparatide在骨質疏鬆症扮演著和其它藥物不同的治療角色,是第一個可增加成骨作用之藥物,在男女性骨質疏鬆症且具有骨折高度風險之病患,皆可增加骨質密度,在女性更可降低脊椎及非脊椎骨折之風險,目前健保給付規範限單獨使用做為治療骨質疏鬆症之第二線用藥。在未來,teriparatide仍需要較長期之療效及安全性評估,並且可進一步探討和其他抗蝕骨作用藥物併用之臨床效益。

補充:2007/06資料

1. Fosamax 福善美: 這是一種雙磷酸鹽,能抑制蝕骨細胞流失骨質,間接達到增加骨本。目前服藥很方便只需一星期服用一次即可,甚至一個月服一次的藥也有了。還有三個月注射一次的Bonviva (Ibandronate),提供更方便的選擇。

2. Evista 鈣穩: 這是一種雌激素調節劑,同樣是在抑制骨質流失,婦女停經後缺乏雌激素加速骨質流失,這個藥可代替女性荷爾蒙的作用,卻少了其可能的副作用,如陰道出血、子宮及乳房不適等.。平常也可以多吃大豆製品,含有類黃酮,同樣也有雌激素調節作用。

3. Calcitonin 抑鈣素這是從鮭魚中提煉出來的賀爾蒙,也能抑制骨質流失,同時也有止痛的效果,可分為針劑及鼻噴劑---Miacalcic密息鈣。平常飲食中,可食用鮭魚骨煮味增湯加點醋來保養。

4. Forteo 骨穩: 這是一種副甲狀腺素,具有製造新的骨骼組織,增加骨質密度的功能,有別於上述三種只是抑制骨質流失,間接達到增加骨本。這個藥每月施打一次自費約一萬多元/每月,如果是屬於嚴重的骨鬆症及包含2節以上的脊椎壓迫性骨折患者,健保才可能同意給付。

 有一種手術可以先用類似氣球擴張術,將壓垮的脊柱撐開,再注入骨泥,不過費用蠻貴的。開價約20萬元,但因為是新手術且需從國外引進材料,考慮價格及風險而作罷。

僅供參考

發表迴響

會員登入