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新型冠狀病毒 (nCoV-2019) 筆記
2020/02/06 04:32
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從virology我們可以討論幾個point,

(1)現在的死亡率是醫學問題?還是人力調配資源短缺?
(2)因 DNA sequencing 技術革命,High-throughput methods,使得個別 sample 也可及時作 entire genome sequencing。逐日追踪重症死亡病例,回收病毒其 ORF sequencing,已有突變速度過高一說,若確屬事實,則病理上可以變為惡性流行病,
(3)公衛檢疫歷史,病毒從原宿主(如蝙蝠)進入新宿主(如人體)后,毒性將逐代(generation) 遞減,目前諸多案例皆指向不超過四代,此假說若成立,則二月底前人傳人即使擴大,死亡率將下降。 
(4)以2017年SARS病毒研究延伸,認為 nCoV-2019 在人類細胞膜上的receptor 是 ACE2, angiotensin receptor convertase 2, 但此結論的最大弱點在,病毒進入細胞後並無法自由跳動到下一個細胞,仍需複製、量產、後破繭而出,再去攻擊下一細胞,ACE2 主要存在在心臟及腎臟的血管內皮細胞 (vascular endothelial cells),並不能完滿解釋臨床的呼吸系統症狀。

目前臨床及公衛流行病數字,與前述四點交叉比對:

(1)目前死亡病例,不是醫學問題。湖北中心圈確診病例2萬人已超過急重症病房及醫生配置,只有一桌飯菜,卻來了10桌吃客,。。。。像瑞典全國才治療一個病人,如全日本18個,這個病即使合併原有慢性病COPD, DM, CKD, Chronic liver diseases 以及Cancer,要把18條命拖住,也是辦得到,但若是180條命都在拉警報,就十分吃力了。

(2-1) 沿著時間線逐點作High-throughput methods / DNA sequencing 不但可以據以計算出 mutation 速度,還可以畫出傳遞路徑,誰是誰的上下家,而且每一個 sample 完成整鏈解讀(genome wide sequencing) 的時程短、可靠性高,不但是柯霍巴斯德到伍連德無法想像,短短17年,也超過葉金川楊志良時代,使得前後病案及防疫歷史的討論,不可同日而語。

(2-2) 若因 High-throughput methods / DNA sequencing 得到分子的確切證據,病毒是否逐代減毒,或者逐代加重致命性,都有更科學依據。對於疫情預測及掌控,可以由紅樓夢和聖經,進入內科學教室。這符合現代經濟學的一句行話:羊毛出在狗身上,由豬買單。新時代萬事萬物環環相扣,此起彼落,主客聯動,很難再切割討論,公衛尤其防疫的討論,將徹底改頭換面。

(3)病毒進入新宿主,原 viral enzymes及各種 signal pathway 勢須改變以求optimize,否則只是曇花一現,茂盛的短期繁殖只有殺死新宿主,反而self restrict 。 此前“四代而止”的推論,符合“富不過三代”的哲學想像,卻缺乏分子證據,但與2003的 SARS,2012的 MERS 的流行病觀察結果符合。這個研究的困擾也許正是科學突破的機遇,如果沒有 WWI 壕溝戰的困局,坦克也不會發明,躍升為陸戰的主角。

(4-1)ACE2 作為 receptor,若在呼吸系統不表達,則難於構建一個呼吸症狀的完美解釋,卻有藥理及藥廠的強大商機。ACE 及 ACE2 是 RAAS系統 (renin-angiotensin-aldosteron system) 的Key enzyme, RAAS 阻斷又是目前治療高血壓的主流,第一線高血壓用藥 ACE inhibitor (ACEi) 和 Angiotensin receptor bloker (ARB) 佔市場高血壓藥的95%,如果ACE2阻斷劑可以佔滿 ACE2 receptor 而阻斷病毒進入人類細胞。。。。對於FDA 已經通過的藥,再申請增加一個新的治療對症,是 repurpose. 可以節省冗長而嚴苛的毒性副作用審查,快速通過而上市,這個聚寶盆太美妙了。。。。

但不太可能: 因為(1)現在病毒感染,肺炎致死,需要的藥,都是治療,而非預防。已經進入人體的病毒有了橋頭堡,再用藥去阻斷 receptor 意思不大。 (2)如果 ACE2阻斷劑 可與病毒競爭 receptor,從而阻斷後者,阻斷如為不可逆型,藥理上歸列毒劑,若屬可逆型,則非大劑量不為功!將有誘發肺因性高血壓(Pulmonary Arterial Hypertension)風險,病毒還沒有堵上,病人先超高血壓致命。

2004年【PubMed: 15141377】,經詳查肺及氣管各部,確認ACE2在肺血管肺泡(alveolar type 1 & 2)皆有表達,至此,從而推升了ACE2作為SARS病毒媒介的合理地位。但ACE2雖與ACE高度相似,其生理角色則大不同,前者升血壓,後者卻降血壓。因此更被進一步探查,而更多用以解釋肺生性高血壓的主角。究竟能否作為控制所有冠狀病毒肺炎(SARS, MERS, nCoV-2019)的共通打點,值得加碼研究。

(4-2) nCoV-2019 在病毒分類上,屬於冠狀病毒門,外包膜正單鏈RNA病毒 (enveloped positive-sense RNA viruses),這類病毒其RNA進入宿主後,先讀出 RNA-dependent-RNAase, 再以正鏈作模板(template)反錄出 (revert transcription) 暫存負鏈,負鏈再擔任template據以合成子代病毒(daughter virus)也讀出訊息合成成體零部件。這個負鏈RNA雖然僅僅佔全部病毒RNA的2%,卻任務重大。產制各種蛋白質成品拼裝病毒子代(daughter virus)。這中間各步驟任何一點被藥物阻斷,都可以打斷病毒生活史,而達到防疫治癒的目的。這也是藥理研究、傳染病防治的主戰場。現在藥理面對病毒的困難,主要在病毒的胞內寄生性以及藥物缺專一性而毒性太大,使得可用藥物有限,進展不佳。但已有針對其他RNA病毒的用藥,具客觀可驗證療效,值得一試。比如正在加緊驗證中的Umifenovir, Darunavir 都極令人鼓舞。

(4-3)關於病毒從原本非常合適的宿主(蝙蝠)進入不合適的宿主(人體)後,也許樂觀地估計,富不過三代,終將被自己掘墳而淘汰,也有另外一個演化上的陰影,即適度減毒後,竟與新宿主安然共生,世世代代長期安居。成為一個不知何時再度引爆的休火山、不定時炸彈。。。。關於此說,既不能證實,也無法推翻。因此流行病學只能繼續觀察,無法設計具體抗疫步驟。但藥理學針對病毒生活史的研究,提供了合邏輯且頗為樂觀的想像,不止預防,而是治療。同類藥,還可作治療SARS、MERS等研發模式。概流行病學公衛學已預測,各種未知的病毒傳染病,終將為未來十年的潛在隱憂,這種跨國病毒傳染病爆發,或將為未來社會之常態。

向鐘南山院士及背後萬千抗疫無名英雄致敬。
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