糖尿病的傳統藥物 (1)

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有效的降低血糖，將可減少糖尿病急性(DKA,HHNK)及慢性併發症（眼、腎、神經病變）之發生，減輕症狀，使病人生活品質改善，並可降低死亡率，同時亦因血糖之降低，使病人併存之疾病如高血脂症、動脈硬化、肺結核等得以改善。

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口服降血糖藥物  

第2型糖尿病的治療包括營養、運動、藥物和衛教。 營養與運動為基本步驟，血糖較高者則視病情不同而給予不同藥物治療；藥物治療包括口服降血糖藥物(oral antidiabetic drugs, OAD)與注射胰島素。 症狀嚴重或空腹血糖經常超過 250 - 300毫克/毫升，需要立即使用胰島素，否則可先行試用口服降血糖藥物。  

口服降血糖藥物之使用，需依據患者之病情包括血糖之高低、肝、腎、心臟功能，藥物之療效、副作用、價格等因素而擇一使用，當然需要同時接受營養與運動治療。如果未達治療目標，則合併其他種類藥物，甚至加上胰島素注射(參考圖4-1、表4-1及表4-2)。此外，病患的血壓和血脂亦須嚴格監控并據而治療。  

目前口服降血糖藥物依其作用機轉可分下列四大類，均可單獨使用，亦可與其他種類合併使用： 

一胰島素分泌促進劑(insulin secretagogues)：目前此類藥物有兩種：

A.  磺醯尿素(sulfonylureas, SU):

1. 主要作用在磺醯尿素接受器，以增加胰島素之分泌。

2. 各種磺醯尿素的最大推薦劑量藥效大約相同，失效率也相當；

3. 但也有個別差異之處，例如有報告發現gliclazide有抗氧化作用，

4. 而glimerpiride(amaryl)則較少發生低血糖。

5. 磺醯尿素大部份在肝臟代謝，其代謝產物效力大為減弱，並且和其他未經代謝轉變的藥物一起由腎臟及/或膽道排出。 因此肝、腎功能衰退的人，使用磺醯尿素時會出現磺醯尿素作用增強、時效延長的現象，須要特別小心。

6. 腎功能不全時，應儘量避免使用經由腎臟排泄的磺醯尿素，如chlorpropamide，改用95%經由膽道排出的藥物，如glibenclamide一半由膽道排泄，gliclazide只30%，glipizede則只20%由膽道排出。

7. 如果使用這類藥物，應減少劑量、多測血糖以期減少低血糖發生的機會。

8. 磺醯尿素的不良反應以體重增加及低血糖最為常見；

9. 低血糖可能持續數天，長效型製劑如 chlorpropamide及glibenclamide，要比短效的 tolbutamide或glipizide危險性高。 對老年人、腎功能不全或食無定時者，更是危險。

10. 為了避免磺醯尿素造成嚴重的低血糖，必須確定病人進食狀況，並且最好由低劑量開始，然後根據血糖反應慢慢往上調整。

11. 此外還須注意磺醯尿素與某些藥物的互動關係，例如水楊酸鹽及磺胺製劑(sulfonamides)會排擠磺醯尿素與蛋白質的結合；

12. rifampicin、carbamazepine、phenytoin 會促進磺醯尿素在肝臟的代謝，cimetidine則反之；

13. allopurinol及水楊酸鹽尚可減少磺醯尿素由腎臟的排除。

14.  醣皮質類固醇會減弱磺醯尿素的降糖效應。

15. 對磺胺製劑過敏、懷孕和手術後尚未能正常進食者，不應使用磺醯尿素。 

B.  Glinides(又稱Meglitinides類似物)：

1. 現有repaglinide(Novonorm^)及nateglinide(Starlix^)兩種。

2. 主要之作用機轉為刺激β細胞之碘醯尿素接受器，藉以促進胰島素分泌；吸收快且作用時間短。

3. 前者隨膽汁排出，但後者由腎臟排出。

4. 服藥後10-15分鐘開始作用，在一小時內達到最高濃度，適合用來治療飯後血糖高。 

二、 雙胍類(Biguanides):  

1. 主要作用為減少肝臟之葡萄糖新生作用，但不會增加胰島素之分泌。

2.  1950年代開發出來的雙胍類共有三種，其中作用最強的phenformin及次強的buformin由於容易造成乳酸中毒(lactic acidosis)，已遭大部份國家禁用(中國大陸仍在使用phenformin，日本及台灣雖已禁止phenformin，仍未禁用buformin)。

3. 目前最常使用的第三種雙胍類製劑是二甲雙胍(dimethyl biguanide, metformin)，不會引起體重增加。

4. Metformin 通常與食物一起或餐後服用，以便減少消化道副作用。

5. 大約 20 ％的病人，在服用 metformin 後會產生食慾不振、腹部不適甚至腹瀉等副作用，但這些症狀往往只是暫時的，而且如果從小劑量開始，並且與餐飲一起服用，發生的機會就會少些。

6. 單獨服用Metformin時幾乎不會導致低血糖。

7. 為了避免發生乳酸中毒，有心臟、腎臟、肝臟功能不全及併發感染症之病人不宜使用metformin。

8. 加拿大規定血清肌酸酐濃度超過1.5毫克/毫升的病人，不適用metformin，因而未曾出現乳酸中毒案例。

9. 最近有報告給葡萄糖耐量異常患者服用metformin，可減低其轉變為第2型糖尿病的機率。

10. 但值得注意的是，在同一份報告(糖尿病預防計畫)顯示積極運動，並多次接受營養師的指導減輕體動的病人，出現糖尿病的機率比metformin更低。  

三、 Glitazones(Thiazolidinediones)：  

1. 作用機轉為活化peroxisome proliferative-activated receptor-γ (PPAR-γ)，會增加胰島素之敏感度，降低空腹血糖及血中胰島素濃度。

2. 副作用有體重增加、水腫、腹瀉、頭痛等。

3.第一代的glitazone(Thiazolidinedione)因會引起肝衰竭，已經停用；

4. 而第二代的glitazones (Rosiglitazone與Pioglitazone)則其肝毒性(hepatotoxicity)雖然極低，但仍出現少數肝中毒的症例報告。

5. 開始用藥以前應檢查肝指數如ALT，若超過正常上限2.5倍則不要用藥。

6. 開始用藥後第一年應每兩個月檢查一次，第二年以後視情況檢查。

7. 若ALT值超過正常上限的三倍，應停藥。

8. 亦有死亡(可能死於心臟衰竭)病例報告，心臟衰竭者不宜使用。 

四、 阿爾發－葡萄糖甘酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor ): 

1. 主要之作用機轉為抑制澱粉及雙醣類之分解，延緩葡萄糖的吸收。

2. 可降低飯後血糖、胰島素濃度，甚至空腹血糖。

3. 該藥物不被腸胃道吸收(<1%)。副作用為脹氣、腹瀉。

4. 服用α-glucosidase inhibitor的病人如果出現低血糖，治療時必須使用葡萄糖或牛奶，但不能使用蔗糖(因lactase不受抑制，但sucrase會受抑制)。

5. 最近有報告給葡萄糖耐量異常患者服用acarbose，可減低其轉變為第2型糖尿病的機率。  

表4-2、各種口服抗糖尿病藥之副作用

低血糖	體重增加	水腫		腸胃不適		乳酸血症	肝毒性
Glyburide	4+	2+	0		+	0	+
Glimepiride	2+	1+	0		+	0	+
Repaglinide	1+	1+	0		0	0	0
Metformin	0	-	0		2+	1+	0
Acarbose	0	0	0		3+	0	+
Rosiglitazone	0	3+	2		0	0	0*
Pioglitazone	0	3+	2		0	0	0*

  * 需監測肝功能指數如ALT, AST

-         =減少; 0 = 無; + =很少發生; 1+ =少發生; 2+ =偶而; 3+ =中等; 4+ = 顯著;

-         胰島素療法  

使用胰島素治療的原因及適應症  

雖然第2型糖尿病的病態生理學是因胰島素抗性的存在、葡萄糖利用率減少，肝臟葡萄糖產生過多，但最終胰島素分泌的能力亦逐漸減低。因此，在整個疾病自然發展的過程，就會面臨使用胰島素的時候。根據英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，以HOMA方式分析β細胞分